阿帕替尼三线治疗广泛期小细胞肺癌的有效性与安全性研究*

李铁钢,崔志强

(1.中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院肿瘤科,石家庄 050082;2.河北工程大学附属医院乳腺外一科,河北邯郸 056000)

小细胞肺癌(SCLC)是一种高侵袭性神经内分泌肿瘤,约占所有肺癌的15%。其生物学特点是侵袭性强、进展快,2/3以上患者首诊时便为广泛期SCLC(ES-SCLC),未接受积极治疗的患者平均生存期仅2～4个月[1-3]。血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)之间相互作用,刺激内皮细胞的增殖、分化、迁移和新血管的形成,在肿瘤的发生、增殖和转移过程中发挥重要作用[4]。血管生成同样是SCLC进展过程中的重要因素,阻断VEGF和VEGFR之间的相互作用可以有效抑制SCLC生长。

阿帕替尼是一种选择性靶向VEGFR2的新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,通过与VEGFR2结合达到抑制肿瘤血管生成的作用,进而抑制肿瘤增殖与转移[5-7]。目前批准用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者三线及以上治疗或既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。此外,多种癌症临床试验正在开展,包括非SCLC、肉瘤、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌及食管鳞癌等,研究结果表明阿帕替尼对多种晚期恶性肿瘤具有较强抑制作用。为此,本课题组开展了一项阿帕替尼三线治疗ES-SCLC的单中心、双臂、开放标签的前瞻性临床研究,探讨靶向药物阿帕替尼治疗ES-SCLC的可行性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2021年1月中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院收治的50例ES-SCLC患者为研究对象。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)病理学和影像学检查确诊为ES-SCLC;(3)主要器官功能良好;(4)根据实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST1.1版),二线治疗后肿瘤评估为疾病进展,均有可测量病灶;(5)预期寿命≥3个月;(6)患者及家属签署知情同意书。排除标准:(1)严重器官功能障碍;(2)凝血功能障碍或有出血倾向;(3)高血压患者经降压药物治疗,血压仍控制不佳;(4)患者依从性差或不能配合随访;(5)研究者判断的其他不符合入组要求的条件。根据治疗药物的不同分为阿帕替尼组(试验组,27例)和安慰剂组(对照组,23例)。本研究经中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1治疗方式

试验组每天早餐后30 min口服阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20140103,生产批号191028KF)250 mg,治疗持续到疾病进展(PD)、患者退出、不可接受的毒性或死亡发生,如出现不能耐受的不良反应需要停药。通过影像学检查(CT或磁共振成像)进行肿瘤评估,基线肿瘤评估至少包括胸部、腹部和骨盆的增强CT及脑部的增强磁共振成像,第6周进行CT检查评价疗效,以后每6周进行CT检查评价疗效,如出现PD则停药行最佳支持治疗。对照组给予安慰剂及对症支持治疗,根据病情需要随时行影像学检查。

治疗期间持续监测生存情况,每日监测血压1次,每2周查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图,随访截至2021年6月30日,采用电话及门诊随访。

1.2.2观察指标

研究的主要终点为中位无进展生存(PFS),次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及不良反应发生率。(1)PFS定义为从患者入组到PD或任何原因导致死亡的时间,以先发生者为准。(2)根据RECIST1.1版进行疗效评价,分别判定为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和PD。ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%,DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。(3)采用不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)v4.0版评价不良反应,分级1～5级。观察两组治疗期间不良反应发生情况,包括高血压、蛋白尿、手足综合征等。

1.3 统计学处理

采用SPSS22.0软件进行数据分析,计数资料以频数或百分率表示,比较采用χ2检验,采用Kaplan-Meier法评估并绘制生存曲线图,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

50例研究对象血尿便常规、肝肾功能及心电图等均正常,有高血压病史5例,均无心肌梗死、卒中病史。两组一般资料见表1。

表1 两组一般资料比较[n(%)]

2.2 疗效评估

试验组治疗时间1.5～12.0个月,CR 0例,PR 4例,SD 13例,PD 10例,中位PFS为4.0个月,ORR为14.8%(4/27),DCR为63.0%(17/27)。对照组中位PFS为0.9个月。试验组较对照组PFS延长了3.1个月,PD或死亡风险下降62%(HR=0.38,95%CI:0.20～0.73,P<0.001),见图1。

图1 两组PFS曲线

2.3 试验组不良反应发生情况

试验组治疗期间不良反应均为1～2级,予以对症治疗可耐受,见表2。

表2 试验组不良反应发生情况(n=27)

3 讨 论

ES-SCLC失去了手术机会,目前主要以化疗、放疗、小分子酪氨酸激酶抑制剂及免疫检查点抑制剂治疗为主。过去,虽然EP/IP方案一线化疗有效率较高,但绝大部分患者会短期内复发并对进一步化疗产生耐药,导致生存期缩短,预后极差[8-9]。尽管初始铂类化疗的反应率很高,但几乎所有ES-SCLC患者随后会短期复发,拓扑替康是唯一获批的标准二线治疗药物。据报道,在一线化疗后,拓扑替康在SCLC患者中的反应率为5%～17%。免疫治疗时代,程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂已经改写了ES-SCLC一线治疗的历史。2019年IMpower133研究结果公布,阿替利珠单抗获批用于ES-SCLC一线治疗。2020年CASPIAN研究结果奠定了度伐利尤单抗一线治疗的地位。程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂纳武利尤单抗的单药治疗仍然具有一定的挑战性[10],目前在后线治疗具有一席之地。2022年5月27日美国临床肿瘤学会(ASCO)公布了ASTRUM-005研究结果,国产新药斯鲁利单抗获批ES-SCLC的一线治疗[11-13]。免疫联合化疗虽然已经成为一线治疗,但治疗费用昂贵,且患者总生存期仅延长2个月,后线治疗仍然存在未满足的医学需求。

新生血管是恶性肿瘤发生进展、转移、侵袭的重要基础,VEGF可激活肿瘤干细胞,促进肿瘤生长[14],抗血管生成治疗已经在很多实体肿瘤治疗上取得了突破。PASSION研究中将卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为SCLC二线治疗,中位PFS为3.6个月,中位总生存期为8.4个月,提示了血管生成抑制剂治疗SCLC的有效性[15]。还有文献报道SCLC是高度血管化的肿瘤,高表达VEGFR2和VEGFR3,是促进肿瘤生长与转移的重要因素[16]。近年来,抗血管靶向治疗在SCLC开展了很多临床试验并取得一些阳性结果。国产药物安罗替尼的三线治疗研究结果显示,相较于安慰剂,安罗替尼治疗既往接受过二线以上化疗的SCLC患者,PFS延长了3.4个月[17-18]。

阿帕替尼片是小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂,它可以结合VEGFR2细胞内的三磷酸腺苷,抑制其磷酸化,从而阻断下游信号传导,达到抑制肿瘤血管生成的作用,发挥抗肿瘤作用,在多种实体瘤治疗中效果明显,不良反应可以耐受[19-23]。研究发现,与其他同种类型的小分子酪氨酸激酶抑制剂比较,阿帕替尼在很低的浓度即能有效抑制VEGFR,选择性抑制VEGFR2的作用更强[24-25]。本研究结果显示,阿帕替尼三线治疗ES-SCLC的中位PFS为4.0个月,ORR为14.8%,DCR为63.0%,较对照组PFS延长了3.1个月,PD或死亡风险下降62%,不良反应主要为高血压、蛋白尿、手足综合征,均未超过2级。

综上所述,阿帕替尼三线治疗ES-SCLC有效、安全,其可作为高龄、体力状态差、不耐受化疗、拒绝化疗及后线治疗患者的一种有效、安全的方案。