基于Citespace可视化分析中医药治疗心力衰竭的研究现状及趋势※

李习婉 王振涛 边汝涛 王 冰 邱月清

心力衰竭（heart failure，HF）是各种心脏结构和功能性疾病导致的心室充盈以及射血功能障碍的一种复杂症候群[1]，作为心血管疾病发展的终末阶段，日益成为全球重大公共卫生问题之一。近年来，相关学者针对中医药治疗HF 进行了大量的临床及基础研究，中医药治疗HF 具有一定的优势。本研究通过Citespace 软件对中国知识资源总库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）中核心期刊文献进行可视化分析，探索中医药治疗HF的研究现状、热点及趋势，旨在为本病的进一步研究提供参考和借鉴。

1 文献来源及研究工具

1.1 文献来源本研究数据均来自CNKI，在高级检索中以“心力衰竭”为主题词，在“中医学”“中药学”学科目录下，检索中文核心期刊及中文社会科学引文（Chinese Social Sciences Citation Index，CSSCI），检索时间为1990年1月—2020年12月。共检索出1722篇文献，由两位研究者先根据标题及摘要进行初步筛选，再根据纳入、排除标准再次筛查，若有争议则通过第三位研究者共同讨论后决定取舍，人工去重后，最终纳入1540篇文献。

1.2 纳入标椎①研究主题为中医药治疗心力衰竭；②文献类型为学术期刊，语种为中文。

1.3 排除标准会议摘要、征稿、新闻报道及与研究内容不相关的文献。

1.4 数据转化及处理纳入的文献经Refworks 格式导出，将检索出的机构、文献关键词进行规范化处理，如河南中医药大学一附院规范为河南中医药大学第一附属医院，慢性心衰规范为慢性心力衰竭等。运用Citespace 软件进行格式转化。Citespace 参数设置中，时间跨度为1990年1月—2020年12月，时间切片为1年，阈值topN%perslice=100，连线强度为cosine，分别对作者（author）、机构（institution）、关键词（key word）进行分析。

2 结果

2.1 时间分布图谱年度发文量在一定程度上反映本研究领域某时段的研究热度。1990—2020年，中医药治疗HF论文发表数量逐年增多，2011年达到高峰，年发文量为103 篇，2011 年以后呈波浪式增长，年发文量均在60篇以上。见图1。

图1 中医药治疗HF文献时间分布图

2.2 空间分布图谱

2.2.1 作者网络合作知识图谱分析 根据普赖斯定律可计算出核心作者发文量。N=0.749×ηmax1/2，N为本次统计时段核心作者发表最少的论文量，max 为最高产作者发表论文的数量。此次统计时段发文量最多的作者为毛静远，发文量为35 篇，可计算出N=4.43，故核心作者105 人，发文总量为858 篇，占本次研究纳入文献总数的55.71%。

通过作者共现知识图谱分析，得到节点数为1838，连线数为4568，Density=0.0027 的HF 研究者知识图谱，图中节点大小代表作者发文量的多少，节点的连线代表作者间合作的关系。该领域毛静远、朱明军、李彬、王伟、邹旭、王振涛等为代表的作者合作网络规模较大。以张艳、冼绍祥、史大卓等为代表的研究者间合作较少。见图2。

图2 中医药治疗HF文献作者合作网络展示图

2.2.2 研究机构合作知识图谱分析 机构合作知识图谱显示：N=651，E=272，Density=0.0013，表明共计研究机构651 个，研究机构之间共有272 个合作。节点越大、颜色越深，说明该机构发文量越多；连线越密集，说明与其他机构合作越密切。以天津中医药大学第一附属医院、河南中医药大学第一附属医院、北京中医药大学、辽宁中医药大学附属医院、中国中医科学院广安门医院、辽宁中医药大学、上海中医药大学附属曙光医院等为核心的科研机构合作网络关系，这些机构与其他机构合作较为密切，但大多数为同一单位不同附属机构间的合作，跨地域合作网络较少。见图3。

图3 中医药治疗HF文献研究机构合作知识图谱

2.2.3 关键词知识图谱分析

2.2.3.1 关键词共现分析 关键词是文献内容的提炼及概括，通过对关键词进行可视化分析可了解中医药治疗心力衰竭的研究热点及发展趋势[2]。本研究将同义关键词经人工合并，以使重点突出，例如慢性心力衰竭、慢性心衰、慢性充血性心力衰竭，脑钠肽和BNP，临床疗效、疗效观察等合并，获得排名前24的高频关键词。见表1。

表1 中医药治疗HF的高频关键词（排名前24位）

结合纳入文献进行拓扑分析，可将纳入的文献研究类型分为3类。①临床研究：主要为中医药治疗HF各类方剂的临床疗效研究，例如真武汤、五苓散、苓桂术甘汤、参附注射液、芪苈强心胶囊、生脉注射液等中药复方及中成药。②实验研究：热点为大鼠、心室重构/心肌纤维化、能量代谢、细胞凋亡，通过中药干预手段判断对实验动物自噬调控因子、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）[3]等的影响，其中信号通路有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）[4]等。③其他方面包括理论探讨、名医经验、Meta 分析、循证医学、网络药理学等生物信息研究。

2.2.3.2 关键词聚类及突现分析 关键词聚类分析是在共现图谱的基础上进一步聚类分析得出。在关键词共现网络基础上，点击“find cluster”，通过LLR算法生成聚类图，Q 值=0.2024（＜0.3），S 值=0.8716（＞0.5），通过图谱及文献分析，聚类结果较为合理。本研究共发现13 个聚类，分别为：#0 心力衰竭、#1 慢性充血性心力衰竭、#2心肌纤维化、#3慢性心力衰竭、#4大鼠、#5充血性、#6阿霉素、#7 bax、#8 meta、#9 BNP、#10中医药治疗、#11益气温阳活血方、#12同病异治。见图4。

图4 中医药治疗HF关键词共现图谱

突现词是高度细化的研究内容，是研究热点及趋势的重要指标[5]。近10年有10个爆发点，分别为芪苈强心胶囊（2009—2013 年）、脑钠肽（2010—2016 年）、大鼠（2011—2015 年）、慢性心力衰竭（2012—2016年）、舒张性心力衰竭（2012—2015 年）、参附注射液（2014—2015 年）、真武汤（2015—2018 年）、心肌纤维化（2016—2020 年）、网络药理学（2018—2020 年）、心肌细胞（2018—2020年）。见图5。

图5 中医药治疗HF文献的关键词突现图（排名前20位）

3 讨论

心力衰竭是临床各种心血管疾病的终末阶段，现代医学主要应用血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、β肾上腺素能受体拮抗剂、钠葡萄糖共同转运蛋白-2 抑制剂为主的“新四联”治疗方案[6]，可降低患者死亡率、住院率及改善预后，但存在肾功能损伤、电解质紊乱等不良反应[7]，因此临床常合并中医药治疗，以增加协同作用，取得良好疗效。

3.1 文献数据分析中医药治疗HF 的研究近30 年来呈逐年上升趋势。发文作者及发文机构方面，中医药治疗HF 已形成了以毛静远、朱明军、王伟、邹旭等为代表的稳定学术研究团队。只有少数团队所在机构间的合作连线数量较为密集，主要集中在天津、北京、上海、河南、辽宁、广东的中医类院校的附属机构，机构间的合作多存在附属关系，区域合作集中在大型城市。由此可见，中医药防治HF 的研究存在区域发展不协调的问题，大城市经济实力雄厚，为科学研究提供了强大的物质保障，县级医院科研能力有待进一步提升。应加强核心机构的领导带头作用，增强跨机构、跨地区合作，为中医研究注入新鲜活力。

3.2 研究热点及趋势通过对关键词进行频次、聚类、突现分析，发现近年来中医药治疗HF的研究主要以慢性心力衰竭为中心，中西医结合为指导，通过临床疗效观察、系统评价、动物细胞实验研究其作用机制，为中医药治疗HF 提供更多依据。通过分析高频关键词可知，纳入的文献研究类型分为3类，如表1所示。临床研究多集中在对中药复方、中成药的相关研究。包括以补虚、活血化瘀、利水渗湿、化痰止咳平喘类中药[8-9]为主，例如真武汤、五苓散、参附注射液、芪苈强心胶囊、生脉注射液等。其中以真武汤为主的温阳利水类代表方剂成为近年来研究的热点。真武汤为《伤寒论》名方，研究表明真武汤可有效改善心衰患者心肌纤维化和氧化应激指标，提升血管内皮功能、改善心肌能量代谢，明显改善预后[10]。现代药理学研究显示，真武汤通过15 个成分和97 个潜在性靶基因发挥治疗慢性心力衰竭的作用，具体通路和主要涉及的目的基因为NOS3、GSK3B、PTGS2[11]。脑钠肽是经过循证医学证实的心力衰竭经典血清标记物，主要参与机体水钠代谢平衡和血压水平的调控，对心力衰竭患者病情进展具有指示性作用[12]，因此对该指标的深入研究对HF具有重要意义。

基础类研究集中在心室重构、心肌纤维化、能量代谢、细胞凋亡、作用机制等相关研究。研究表明，MAPK 信号通路参与心肌重塑过程，为抑制慢性心力衰竭发展的关键通路[13]。心肌纤维化是慢性心力衰竭重要病理改变之一，TGF-β/Smads信号传导途径是纤维化的主要途径[14]，通过TGF-β/Smads 途径，可减少心脏纤维化，从而延缓慢性心力衰竭进展[15]。慢性心力衰竭实际上是心肌能量需求和供给不平衡的能量代谢异常而导致心肌细胞结构和功能的异常[16]，因此改善心肌能量代谢有望成为治疗慢性心力衰竭的新靶点，值得深入研究。PI3K 通过激活AKT、mTOR，促进细胞增殖及存活，在抑制心肌细胞凋亡和心室重构的过程中至关重要[17]。miRNA是参与HF进展的重要驱动因素，是驱动病理性心肌细胞生长的必要条件，靶向miR-132可成为治疗HF的新思路[18]。

其他类型研究主要集中在理论探讨、名医医案及Meta分析、网络药理力学等。生物信息学为中药机制研究带来了新的思路，其中网络药理学被大量应用于预测中医药治疗HF 的药效物质基础及网络调控机制。此外循证医学是临床医学研究和实践的高级阶段，近年来中医药防治心衰领域逐渐开展循证医学研究，标志着中医药研究正在经历由经验向理性的转变。疗效指标观察在心脏彩超各项指标基础上，逐渐重视脑钠肽、炎症指标如超敏C 反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白介素6 以及六分钟步行试验、运动平板等。未来会有更充足的循证医学证据，证明中医药治疗HF的潜在作用。

本领域研究的前沿为分子机制的研究，通过网络药理学将单一药物、单一靶点的研究转变为多靶点、多成分、多通路的研究，结合分子对接技术、实验验证，以挖掘中医药临床疗效的潜在机制。此外，心肌纤维化是心室重构的重要环节，引起心脏结构及功能变化，是HF 的病理关键[19]，因此抑制心肌纤维化，逆转心室重构仍需进一步深入研究。

4 结语

本文通过分析中医药治疗HF 近30年的文献，探讨该领域目前研究现状及趋势，并得到若干启示：①在既往的研究中中医药的临床疗效值得肯定，但其安全性及不良反应仍需要开展大规模、多中心以及长期随访的随机对照试验研究，选择能突出中医药特色并被国内外学者广泛认可的疗效指标，以提供更有力的循证医学证据。②中医药治疗HF大多为中西药结合治疗，然而中药与西药之间的相互作用研究较少，在今后的研究中应加强中西药之间药动学方面的研究，以期为临床医师提供科学的用药指导。本研究亦存在一定局限性，比如文献纳入数量有限、人工剔除与研究主题不相关文献，这可能对研究结果产生一定影响。