老年2型糖尿病合并侵袭性肺真菌病的研究进展

杨晓赞 王丽辉 彭丽萍 温中梅

(吉林大学第一医院呼吸科,吉林 长春 130021)

侵袭性肺真菌病(IPFD)是指真菌直接侵犯支气管、肺部导致肺组织出现急慢性病理损害的一种机会性感染性疾病,好发于免疫功能缺陷或合并严重基础疾病的患者,如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病、长期应用免疫抑制剂等人群。近年来,随着糖皮质激素、广谱抗生素、侵袭性操作的广泛应用,侵袭性肺真菌病的患病率呈逐渐上升趋势。目前,糖尿病已成为继癌症、心脑血管疾病后的第三大常见的慢性疾病。由于我国糖尿病患病率高且人口老龄化严重,老年人群在我国糖尿病中已处于主流地位。据最新的人口普查数据显示,截止到2020年,中国老年人数占全国总人数的18.7%,其中有30%左右(7 813万)的老年人患2型糖尿病(T2DM)。老年T2DM患者由于自身免疫功能受损和机体代谢紊乱,很容易继发各种感染。当老年T2DM患者一旦并发IPFD时,将使疾病的处理更加棘手复杂,病情严重且进展迅速,极大地增加死亡风险。因此,临床医生必须对这类人群给予充分重视,了解其病理生理机制及疾病的特异性,进一步预防和治疗。本文通过回顾以往的文献,对老年T2DM合并IPFD的流行病学、危险因素、发生机制及诊治方面的研究进展进行综述,旨在为临床实践提供有益参考。

1 老年T2DM合并IPFD的流行病学

尽管已有很多研究表明,糖尿病与IPFD关系十分密切〔1,2〕,但目前有关老年T2DM合并IPFD的流行病学研究资料仍较少。一项纳入165例非移植IPFD患者的研究表明,11.5% IPFD患者有基础疾病包括糖尿病,仅次于慢性阻塞性肺疾病〔1〕。老年T2DM患者可以感染不同的病原体从而导致不同类型的肺真菌病。一项针对过去20年的老年IPFD患者的回顾性研究结果显示,其真菌感染的主要致病菌为念珠菌属149例(28.6%)、曲霉菌属38例(6.9%)、毛霉菌属24例(4.6%)、隐球菌属6例(1.2%)〔3〕。近年来,由于临床诊断曲霉菌病的准确性提高,念珠菌病的比例在老年人中呈下降趋势,曲霉菌病的比例则逐渐上升。另外一项关于474例确诊肺真菌病患者的多中心回顾性研究结果显示,曲霉菌、念珠菌和隐球菌是主要的肺真菌感染的病原体。其中,肺曲霉菌的发病率最高,占37.9%(180例),其次为肺念珠菌病(34.2%,162例)和肺隐球菌病(15.6%,74例)。而肺孢子菌病及肺毛霉菌病的发病率相对较低,分别只有4.8%(23例)和2.1%(10例)〔4〕。Sun等〔5〕对407例IPFD患者预后影响因素的研究结果表明,仅有18.4%的侵袭性肺曲霉病患者合并T2DM,其住院死亡率随着年龄的增长而增加。一项针对非免疫缺陷患者并发侵袭性肺曲霉病的回顾性研究中,糖尿病患病率高达34%〔2〕。由于国内外对侵袭性肺念珠菌病的诊断标准定义不同,因此关于肺念珠菌病的发生率也存在一定差异。有研究表明,T2DM是生物膜形成念珠菌血流感染的独立预测因素〔6〕,念珠菌血症可通过血行播散导致继发性念珠菌肺炎。因此,糖尿病患者可能更容易患侵袭性肺念珠菌病。Gong等〔3〕研究结果证实这一点,126例老年T2DM中46.8%感染了念珠菌。糖尿病和肺毛霉菌病的关系更为密切,Jeong等〔7〕对毛霉菌病病例报告的meta分析显示,糖尿病是肺毛霉菌病最常见的基础疾病(40%)。一项T2DM合并隐球菌病的回顾性研究结果显示,有62%糖尿病患者合并隐球菌感染,且在老年患者中感染更严重〔8〕。

2 老年T2DM合并IPFD的危险因素

在既往关于老年T2DM合并IPFD危险因素的研究文献中,长期使用广谱抗生素或糖皮质激素、有创机械通气等侵袭性操作、血糖控制不佳、低蛋白血症、贫血均被认为是老年T2DM合并IPFD的独立危险因素〔9,10〕,还包括入住 ICU、长期住院、糖尿病病程长、基础疾病多等〔11～13〕。这些危险因素表明,导致老年T2DM患者并发IPFD的原因主要是老年人身体内的各组织器官正处于逐渐衰退状态、营养状态差、机体免疫力降低,加之侵袭性操作使得损伤的气道对外来真菌的防御能力下降,从而增加了肺部真菌感染的风险。研究认为新型冠状病毒感染也会增加老年T2DM患者罹患IPFD的风险〔14～16〕。

3 老年T2DM合并IPFD的发病机制

3.1高血糖毒性 T2DM患者体内长期持续的高糖状态及脂肪代谢紊乱引起高三酰甘油水平,为病原菌提供了良好生存环境,有利于真菌生长繁殖。此外,血糖水平升高使血液渗透压增高,从而抑制了多形核中性粒细胞对病原菌的吞噬和杀伤能力,导致肺部病原体清除率下降,增加真菌感染风险。

3.2免疫功能受损 中性粒细胞被视为是抵抗真菌感染的关键因素。糖尿病患者体内的慢性高血糖状态会削弱炎症部位的中性粒细胞募集和杀伤能力,减弱巨噬细胞的细菌吞噬能力和抗菌活性,损害自然杀伤细胞活性,导致机体免疫系统功能障碍〔17,18〕。同时,由于老年患者身体的所有生理功能均处于减弱状态,其机体免疫力下降,抗感染能力也随之降低〔19〕。

3.3慢性肺功能损害 长期处于高血糖状态会导致血管壁糖化作用异常及脉管内皮细胞功能障碍,致使气管和支气管的弹性下降,气管壁逐渐硬化,管组织逐渐发生纤维化,从而降低肺顺应性,出现限制性肺功能障碍〔20,21〕。另外,T2DM继发的肺泡微血管病变可导致肺毛细血管壁硬化、管腔阻塞,肺组织血流量减少,通气/血流比例失衡,使得肺组织缺氧情况更加严重,感染风险增加〔22,23〕。

3.4气道防御功能下降 T2DM自主神经病变可使副交感神经支配的支气管舒张力下降〔24〕,从而引发支气管痉挛收缩,加之糖尿病患者的呼吸道黏液纤毛清除病原菌的能力减低,可导致气道分泌物进一步潴留和真菌局部定植。同时,由于支气管镜侵入性检查、气管内插管、呼吸机等有创操作在临床的广泛应用,破坏了气道黏膜正常的生理屏障,气道防御功能下降,使原先定植的真菌趁机大量繁殖,引起感染。

3.5广谱抗生素的滥用 长期大剂量的使用广谱抗菌药物,抑制机体的正常菌群,使正常的微生物生态遭到破坏,导致严重的菌群失调,真菌定植并大量生长繁殖,导致感染。

3.6病原体自身特点 糖尿病酮症酸中毒时的高血糖和酸性环境增强了毛霉菌摄取铁的能力,使其毒力增强,毛霉菌大量生长繁殖,使得糖尿病酮症酸中毒的患者特别容易罹患毛霉菌病〔25〕。

4 老年T2DM合并IPFD的诊断手段

糖尿病合并肺部侵袭性真菌感染的临床症状不典型,常常被糖尿病并发症或其他并存疾病的症状所掩盖,不易被临床医生及时发现,导致治疗延误。因此,早期诊断以确保对老年患者采取及时和适当的干预至关重要。然而,关于IPFD的诊断标准目前在国内外仍存有争论,一直未得到统一。欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)和侵袭性真菌感染协作组与真菌病研究组(MSG)在2001年发布了《癌症和造血干细胞移植患者机会性真菌感染定义的国际共识》〔26〕,首次提出IPFD的三级诊断及其相应的诊断标准。我国参照此共识,结合国情和患病特点,先后发布了《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》〔27〕、《肺真菌病诊断和治疗专家共识》〔28〕、《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》〔29〕等相关指南,将诊断分成了确诊、临床诊断、拟诊3个级别,确诊主要以血液或无菌腔液的真菌培养结果阳性或组织病理学改变为主要依据,而在临床诊断和拟诊的过程中还主要参考了宿主因素。我国对于IPFD宿主因素的定义范围要比国外更为广泛,除包含近期中性粒细胞减少、有移植物抗宿主病、获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)等严重免疫缺陷者外,还将合并慢性基础疾病的患者纳入其中,但并未明确指出其慢性病的种类。2020年,EORTC/MSG修订并更新了对IPFD的共识定义,在宿主因素方面增加了诸如使用B细胞免疫抑制剂等,但并未特别提及糖尿病〔30〕。其原因可能是由于目前尚缺乏大量随机对照试验以明确是否应将糖尿病纳入宿主危险因素,仍需进一步深入研究。目前,IPFD的诊断仍有一定难度和挑战,除关注宿主的危险因素,还需要从患者的临床表现、影像学改变、实验室检查等多个方面综合考虑。

4.1临床表现 老年T2DM合并IPFD的临床表现不典型,通常类似于细菌性肺炎、肺结核、肺癌,其主要症状包括咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难、咯血等。当老年T2DM患者伴有以上肺部感染症状,并出现对抗生素无反应性发热时,可考虑存在有IPFD感染的可能。

4.2影像学检查 老年T2DM合并IPFD放射学表现各种各样,缺乏特异性,可为支气管肺炎、片状影、实变影、空洞、单个或多个结节等。已有表明〔31〕,胸部高分辨率CT(HRCT)对侵袭性肺曲霉菌病和肺毛霉菌病的诊断作用要优于胸片、磁共振成像和正电子发射断层扫描。因此,对怀疑肺部真菌感染的糖尿病患者,仍建议行HRCT检查。在糖尿病并发肺毛霉菌病患者的CT表现中,通常为单侧受累,尤其是右肺上叶,反向晕征、多发性(≥10个)结节和胸腔积液较为多见。当病灶早期表现为实变和晕轮征,10～20 d后形成空洞或新月征时,则高度提示为肺曲霉菌感染。若HRCT表现为双肺弥漫性磨玻璃间质浸润影,则可能更偏向于肺孢子菌病。

4.3病原菌直接检测 以直接涂片镜检、真菌培养和组织病理活检为主要检查方法。直接涂片镜检临床操作简单、价格便宜,但其标本易遭到周围环境污染,故其阳性结果并不能诊断,阴性结果也不能完全排除活动性真菌感染。真菌培养是临床上较为常用的检测方法,容易受到环境温度和需氧量的影响,但其培养时间长,阳性率低且阳性结果并不能区分真菌污染、定植和感染。如果在合格的标本(痰液或支气管肺泡灌洗液)中检测到真菌菌丝或墨汁负染法观察到隐球菌,或者真菌培养连续两次阳性,并在培养过程中发现存在肺孢子菌滋养体、包囊和囊内小体时,可以考虑其真菌具备致病性。经纤维支气管镜或经皮肺穿刺活检、剖胸探查等获得的肺组织病理学结果中发现真菌成分是确诊IPFD的金标准,能将标本中作为病原体存在的真菌与培养的污染物区分开。但是,由于病理学检查为有创操作、大多数患者无法接受,其在临床实际工作中使用较少。

4.4血清学检查 血清1,3-β-D-葡聚糖(G)试验和半乳甘露聚糖(GM)试验可用于检测血液中的真菌成分,能够在症状表现前即可发现真菌感染,在早期筛查IPFD方面发挥了重要作用。如果连续两次血清G试验和GM试验均为阳性,则可作为诊断肺部真菌感染的微生物学依据。肺泡灌洗液中的GM检测与血浆相比,对肺曲霉菌病的诊断有着更高的特异性和敏感性。血清隐球菌多糖荚膜抗原检测对诊断肺隐球菌具有较高的特异性。

4.5分子生物学检查 通过对痰液、支气管肺泡灌洗液、血清进行聚合酶链式反应(PCR)检测,极大地提高真菌检出的特异性和敏感性,被认为是一种迅速检测和准确鉴定真菌感染的快速扩展技术。Han等〔32〕进行一项荟萃分析表示,与肺泡灌洗液GM试验相比,肺泡灌洗液PCR在诊断IPFD更具有优势。此外,宏基因二代测序法可以在不需预先获取可疑病原体的基础上,直接提取样本中包含的病原菌核酸,并定量分析其病原菌的序列数,有助于混合性肺部感染的诊断。

5 老年T2DM合并IPFD的治疗措施

老年2型糖尿病合并IPFD临床起病隐匿,缺乏普遍接受的诊断标准,早期诊断难度高,预后较差,而采取有效精准的治疗可以显著降低患者病死率。

5.1糖尿病管理 随着年龄的增长,老年人的生理功能逐步退化,机体免疫力降低,对血糖暴露的耐受力差,容易并发多种疾病。因此,需要对其制定更为全面、综合、个体化的治疗方案,积极严格控制血糖,减少并发症的发生和发展。糖尿病的综合治疗涉及糖尿病教育、自我管理及血糖监测、控制饮食、适当运动、应用降糖药物等。其中前4项为基础治疗,后一项则为重要支持治疗。我国在2022年发布的糖尿病防治临床指南中给出老年T2DM患者的个体化血糖控制目标,例如对于多数预期寿命长、无低血糖风险且无严重心脑肾病变的患者,其糖化血红蛋白的控制目标应小于7.0%,相应空腹血糖目标范围在4.4～7.0 mmol/L,餐后2 h血糖应小于10.0 mmol/L〔33〕。由于糖尿病发生的病理生理机制较为复杂,目前尚未存在特异性治愈糖尿病方法。积极控制血糖,预防并发症的发生是降低IPFD菌感染发生的有效措施。

5.2合理选择抗真菌药物 根据IPFD分级诊断、感染的病原菌种类及疾病的严重程度,其防治策略分为预防治疗、经验治疗、临床诊断治疗和确诊治疗。有关老年糖尿病患者能否启动预防和经验抗真菌治疗,国内外相关指南中均未提及,目前缺乏大量的临床试验研究支持,待进一步论证。对于达到临床诊断和确诊的IPFD患者,可根据真菌种类、药物抗菌谱、患者耐受性等因素有针对性地选择抗真菌药物。 ①侵袭性肺曲霉菌病〔34〕:初始治疗推荐首选伏立康唑,替代治疗可选用两性霉素B脂质体。如果初始治疗失败,则需要明确诊断的同时选用米卡或卡泊芬净、泊沙康唑、两性霉素B脂质体来作为补救治疗用药。因作用机制相同或产生耐药,对伏立康唑初治无效者不建议用伊曲康唑作为补救措施。另外,常规建议初始治疗中使用单药,而当单药不能耐受或有多重耐药菌感染时才考虑联合用药,通常推荐伏立康唑联合卡泊芬净。一般侵袭性肺曲霉菌病的治疗疗程为6～12 w,但是对于老年T2DM患者来说,抗真菌治疗的时间可能会需要相对延长。 ②侵袭性肺念珠菌病:初始治疗可依据疾病严重程度、抗真菌药物的使用史、病原体的类型和药敏情况等选择抗真菌药物,包括氟康唑、棘白菌素类(米卡芬净、卡泊芬净)、伏立康唑等。除光滑、克柔念珠菌外,其他种类的念珠菌(如白色念珠菌、热带念珠菌等)感染均可首先选择氟康唑。对于光滑念珠菌而言,建议优先选用棘白菌素类药物,次选两性霉素B脂质体。针对克柔念珠菌感染,则可使用棘白菌素类、两性霉素B脂质体及伏立康唑等药物进行治疗,具体药物的选择需要综合考虑患者的肝肾功能、用药副作用等因素。值得注意的是,氟康唑在同格列美脲、格列本脲等硫脲类降糖药物一起应用时,会出现低血糖的风险。因此,糖尿病患者在应用抗真菌药物时要严格监测血糖,警惕药物间的相互作用。 ③肺隐球菌病〔35,36〕:无症状的免疫功能正常的肺隐球菌病患者,可选择医学观察或应用氟康唑治疗,剂量为200～400 mg/d,治疗时间为3～6个月。轻中度症状的肺隐球菌病患者,不论其免疫功能正常或抑制,都可接受氟康唑治疗,疗程为半年至1年。而对于患有重症肺隐球菌病或并发播散性隐球菌病的患者,国内外的治疗指南均推荐在病情初始阶段先采用两性霉素B联合氟胞嘧啶进行诱导治疗,待成功降低感染活性后再选用氟康唑作为后续的巩固和维持治疗,但国内外在诱导治疗时间和维持治疗剂量上存在一定差异,还需要大规模临床试验进行验证。 ④肺毛霉菌病:欧洲医学真菌学联合会和真菌病研究小组教育和研究联盟的最新指南推荐脂质体两性霉素B作为肺毛霉菌病的一线治疗。当病情稳定或缓解时,可改为口服艾沙康唑或泊沙康唑缓释片治疗〔37〕。尽管指南提出尚无明确数据指导联合治疗,但临床上关于糖尿病合并肺毛霉菌病治疗成功的案例大多是同时应用了两性霉素B和唑类药物〔38,39〕。 ⑤肺孢子菌病〔40〕:首选药物为甲氧苄啶-磺胺甲噁唑,备选药物为氨苯砜、喷他脒、克林霉素、伯氨喹啉等,必要时可使用激素作为辅助治疗。

5.3对症治疗 IPFD合并T2DM患者除严格控制血糖、合理选择抗真菌药物外,还需要积极治疗基础疾病,纠正呼吸功能障碍,加强营养支持,提高机体抵抗力。此外,还可根据临床特点、免疫功能状态、药物毒副作用等制定个体化治疗方案。例如针对合并粒细胞减少的患者,可尝试应用粒细胞集落刺激因子等免疫治疗,针对抗真菌治疗后仍存在局限性病变的患者,可考虑行手术治疗等。

综上,老年T2DM与IPFD的发病率十分密切,其能否列入IPFD的宿主因素尚未明确。由于免疫功能低下、血糖控制不佳等多种危险因素的存在,加上独特的发病机制,使糖尿病患者容易继发IPFD,但在流行病学上仍缺乏准确数据。尽管当前有可用的诊断方法,但因缺乏典型的临床症状,无公认的诊断标准及个别实验室检测的低敏感性或特异性,使其早期诊断仍然具有挑战性。因此,确定糖尿病在IPFD危险因素的地位,开发高灵敏度和特异性的新型诊断工具,对早期发现和准确诊断至关重要。此外,还需加强对新型抗真菌药物的研发,研究药物的联合治疗,优化糖尿病合并IPFD的治疗方案,提高患者的生活质量。