痛风治疗新探索：肠道细菌的“私人订制”

■俞泓波 瞿佶 吴弢 （复旦大学附属华东医院）

据《2021 中国高尿酸及痛风趋势白皮书》统计，我国高尿酸血症发病率高达13.3%，患者数量超1.7亿，其中痛风发病人数接近1500 万。尿酸是嘌呤代谢的产物，在人体内留存过多会造成尿酸单钠晶体的沉积，从而出现关节或组织红肿热痛样炎症反应，称之为痛风，严重者有致残风险。痛风是糖尿病、高脂血症、慢性肾脏病等疾病发生的独立危险因素。2018 年欧洲《高尿酸血症和高心血管病风险患者诊断和治疗专家共识》中提出，高危心血管疾病风险患者应积极控制血尿酸至300 微摩尔/升以下。

除了遗传因素外，痛风的形成与物质提取和排泄通道——肠道有着直接关系。各式各样、品种繁多的微生物定居在人体内，其中最复杂的定植环境就是肠道。一个成年人的肠道里稳定包含了大约1000多种细菌。这些细菌数量庞大且结构复杂，时刻参与着人体日常的生理活动。随着“人类微生物组计划”的启动，越来越多的研究关注肠道细菌群对痛风及血尿酸的影响。肠道菌群与痛风进展、用药及疗效联系密切，在疾病治疗、康复过程中扮演重要角色，直接影响痛风的治疗结果。

庞大的肠道细菌库维持人体内环境的稳态

人体肠道中共存着大量的微生物，包括细菌、古菌、真菌、病毒，其中占绝大部分是肠道细菌。肠道菌群是人体内最大的微生物库。这些菌群种类丰富，结构复杂，数量甚至比正常人体本身细胞的10 倍还多。肠道细菌的基因基础结构、菌群活动情况、分解代谢产物会随着主人的年龄及遗传信息、体内生存环境、膳食营养结构等变化而动态变化。

健康时的肠道细菌发挥着人体卫士的作用，它们保护肠道黏膜免受外来有害病毒细菌的侵犯，并将饮食转化成利于身体吸收的营养物质，同时维护人体免疫系统的稳态。一旦机体内环境发生改变，打破了身体内在的平衡状态，就会导致肠道菌群在细菌数量、菌属结构、菌群丰度上发生显著差异。

痛风患者的肠道菌群与健康人不同

现代研究已经明确，痛风患者的肠道菌群表现与健康人群存在显著差异。人体肠道内最常见的细菌门类是厚壁菌门和拟杆菌门，占整个菌类的90%以上。厚壁菌门，包括葡萄球菌、肠球菌、李斯特氏菌等，绝大多数属于中性菌及有害菌，一旦大量繁殖，会削弱肠道屏障。另一大类是拟杆菌门，它们在人体肠道内辅助消化、代谢营养物质，多数对人体无害。两种菌门存在互相促进、相互拮抗的共生关系，以厚壁菌门为代表的条件致病菌比例的增加，拟杆菌门等辅助食物消化、协助蛋白质合成的肠菌数量就在减少。痛风患者有明显的菌群失调，表现为肠道菌群的多样性以及抗炎细菌比例较健康者明显偏低，机会致病菌增多，总需氧菌增加。同时高尿酸血症患者在经过降尿酸药物治疗后，肠菌的比例也会发生相应变化。

众所周知，男性痛风发作的比例远远超过女性。不同性别的痛风患者的肠道菌群种类和比例也不尽相同。这一结论对男女在某些疾病易感性的差异化上给出了解释。

高嘌呤、高果糖饮食习惯可导致肠道内环境失调

长期的饮食习惯会影响肠道中亿万微生物的结构和活力。当人体肠道的内环境稳态被打破，肠道细菌群就会对不同环境出现不同表达，经过一段时间适应再进入一个新的稳定阶段。

2018 年一项发表在科学期刊《自然》的研究中发现，相较遗传因素而言，饮食和生活方式才是决定人体肠道菌群结构的主要原因。摄入过多的嘌呤饮食、含果糖饮食均可导致肠道菌群的数量、结构发生改变。高嘌呤、高果糖饮食可导致厚壁菌门总数的增加，导致肠道内环境平衡失调，进而诱发痛风。

尿酸经肠道排泄减少更易形成痛风

肠道细菌竞争性地定植在肠道黏膜表面，形成肠道的天然屏障。它们参与嘌呤的氧化代谢，通过促进嘌呤和尿酸的分解代谢来维持肠道屏障功能，减少血尿酸水平。肠道细菌比例失调会破坏肠道屏障，导致分解代谢功能异常。

人体内尿酸主要有两个来源，分为外源性及内源性。外源性包括含嘌呤饮食的摄入；内源性则是经过人体新陈代谢分解出的嘌呤类化合物，两者比例接近1∶4。尿酸是嘌呤代谢的最终产物。健康人每天排出尿酸约500～1000 毫克，其中1/3 经过肠道排出或分解。肠道菌群是肠道尿酸代谢的主要参与者，肠腔内皮细胞把体循环内的尿酸转运至肠道，然后由肠道细菌分解后排出体外。肠道菌群的失调，肠道屏障的破坏，肠道尿酸代谢的障碍及排出的减少，都会导致体内积存的尿酸增多，从而导致痛风形成。

痛风治疗新探索

肠道菌群参与维持人体正常的生理功能，不仅在代谢消化、免疫保护中发挥作用，也参与病原微生物的拮抗作用。如何发挥利用肠道菌群有益菌的优势，较好的平衡人体与微生物之间的关系，抑制病原菌的生长，成为人们寻求健康的新途径。

调整饮食结构对肠道菌群微生态环境的意义很大。通过饮食干预亦可以使肠道细菌在较短时间内发生结构和数量的改变，一般在10 天后趋于稳定，印证了肠道菌群的敏感性和可塑性。

通过利用肠道菌群的这些特性，研究应用于痛风病的中药微生态调节剂，选择性地调节肠道菌群代谢来实现降尿酸、抑制炎症反应等作用。肠道菌群作为一种特殊媒介，存在于肠道环境和中药之间，能更大程度地刺激药物的有效代谢转化，加强人体对中药中有效成分的充分吸收。实验证明，部分中草药单药或复方如菊苣、桑抹茶等，经口服作用于肠道，通过肠道菌群介导干预痛风的发生发展，有效降低血尿酸水平，有助于痛风性关节炎的预防与治疗。

益生菌制剂也是主要选择之一。益生菌制剂安全、应用广泛，可以调节肠道内环境平衡、促进肠道健康，并有希望在临床应用于某些代谢相关性疾病的治疗。目前的实验室研究已经表明，一些益生菌复合制剂如用乳酸杆菌、短乳杆菌、弯曲乳杆菌等，可改善高尿酸血症患者的肠道屏障功能，起到控制血尿酸水平的作用。对痛风的治疗也有良好效果。

另有一种基于肠道菌群的FMT 治疗，即粪便菌群移植。通过将健康人群肠道内的肠菌输送至特定疾病人群肠道内的一种治疗方式。目的是重建患病人群的肠道菌群，以对症治疗相关疾病。该治疗方法可以短期内使受者粪便微生物的组成发生变化，也是一种治疗痛风的新思路。

肠道环境对人体各器官功能的正常运行都有至关重要的意义。肠道系统中各菌落的组合结构、办公模式及活动机制都能够帮助我们更好地了解人体的健康和疾病状态。

不久的将来，人们通过对肠道中不同种属细菌的丰度和比例的常态化检测，实现对人群更细化地分类，合理运用肠道细菌干预痛风进程，并进行个性化预防、诊断、治疗，实现真正的“私人订制”。