中医药治疗难治性癫痫研究进展※

付伶俐 惠波波 张晓乐 王 翠 强文静 韩祖成△

(1.陕西中医药大学2021级硕士研究生,陕西 咸阳 712046;2.陕西中医药大学2020级硕士研究生,陕西 咸阳 712046;3.陕西省中医医院脑病二科,陕西 西安 710003)

癫痫是一种反复发作的脑内神经元过度或超同步化异常放电的神经系统疾病,亦是临床上常见的脑部疾病之一[1]。难治性癫痫(refractory epilepsy,RE)是由癫痫发展而来,是指应用两种或两种以上抗癫痫药物(单药或联合用药)治疗,仍未能达到持续无发作者,故又称耐药性癫痫或顽固性癫痫[2-3]。国际癫痫联盟最新流行病学显示全球癫痫患者超过7000万人,年累积发病率为67.77/10万人,每年大约有16～30/50万新发癫痫患者,其中25%～30%患者为RE[4-5]。中医学对RE的治疗有其独特的见解及认识,并取得了很好的疗效。现对有关中医药治疗RE的文献进行整理,综述如下。

1 病因病机

尽管传统中医学并无RE的单独认识,但根据其临床表现可归属于“痫病”范畴。痫病常见病因可归纳为先天和后天,先天因素包括禀赋不足或禀赋异常,后天因素涉及情志、饮食、外伤等。二者均可导致脏腑功能失调,或风、火、痰、瘀闭塞清窍,遇诱因触犯,使脏气不平,阴阳失衡,导致气机逆乱,元神失控而发痫病[6]。如若痫病治疗不当,或因个体差异,久治不愈,病情反复,损伤正气,则易转为虚实夹杂之证,或因实致虚,因虚致实,痰瘀凝结,胶固难化,则痫病反复发作,乃成顽疾,即为RE。

2 传统中医论治

传统中医学认为,RE病位在脑,与脏腑功能失调密切相关,临床治疗主要从脏腑论治(肝、脾、肾)、六经论治、致病因素论治(风、痰、瘀、虚)及其他方面展开,疗效确切,但各自侧重点不同,辨证思路及治疗呈多元化。

2.1 从脏腑论治

2.1.1 从肝论治 从肝论治RE,能在调节气机的基础上减轻动风生痰的几率,从而减少癫痫的发作[7]。从肝论治RE自先秦时期便有记载,《素问·至真要大论》提出：“诸风掉眩,皆属于肝。”《医学衷中参西录》亦云：“举凡惊痫、癫狂……西人所谓脑气筋病者,皆与肝经有涉。”说明RE的发作与肝脏关系密切。王伟[8]临床从肝论治RE,认为肝藏血,主疏泄,体阴而用阳,具有调节全身气血运行的作用,若肝失疏泄,气机失调,则易动风生痰,出现神昏、抽搐的症状,故治疗可通过养肝血、理肝气、清肝火,审证辨治,可获良效。王宏伟[9]从肝论治RE,自拟痫宁方(药物组成：柴胡、熟地黄、白芍、黄芩、半夏、党参、桂枝、生龙骨、生牡蛎、钩藤、茯苓、当归、甘草、川芎、大枣、生姜)治疗RE患者34例。结果：显效9例,有效11例,改善6例,无效8例,总有效率76.47%。

2.1.2 从脾论治 从脾论治RE,能调节全身气血,以达到稳定患者机体内环境的功能[10]。从脾论治RE在金元时期得到了重视,《脾胃论·脾胃盛衰论》中记载：“百病皆由脾胃衰而生也。”《证治准绳》亦指出：“食痫,其病在脾,脾纳食嗳吐馊气即发此病。”即脾胃与癫痫的发生关系密切。马融教授认为,儿童RE的治疗当以滋脾阴为重点,小儿脾常不足,通过甘淡平和的中药促进脾胃运化功能,使气血化生有源,五脏平和,阴阳互制,则RE病情才能得以控制[11]。汤正才等[12]采用新加保和丸(药物组成：鸡内金、山楂、神曲、茯苓、法半夏、陈皮、莱菔子、全蝎、僵蚕、娱蛤)治疗RE患者41例,认为脾胃为后天之本,以后天养先天,在健运中焦使全身气血调畅的基础上加入化痰熄风之品以达标本兼治之效。结果：显效21例,有效16例,无效4例,总有效率90.24%。陈春鹏[13-14]等在西医常规治疗基础上采用柴胡疏肝汤联合归脾汤加味(药物组成：柴胡、陈皮、川芎、香附、枳壳、白芍、龙眼肉、黄芪、白术、当归、茯苓、远志、酸枣仁、党参、甘草、木香、生姜、大枣、浙贝母、半夏)治疗RE肝郁脾虚证30例,并与单纯采用西医常规治疗30例对照观察。结果：治疗组治疗后癫痫发作频次、持续时间、痫样放电例数及癫痫患者生活量表-31(QOLIE-31)评分改善均优于对照组(P<0.05),其作用机制可能与清除氧自由基、提高抗癫痫药的敏感性,减少脑损害有关。

2.1.3 从肾论治 RE从肾论治,当属治本之法,补充原始动力以使气化有源。肾乃先天之本,若胎儿先天禀赋异常则后天易发RE。《灵枢·经脉》记载：“人始生,先成精,精成而脑髓生。”《医学衷中参西录》亦指出：“脑为髓海,乃聚髓之处,非生髓之处,究其本源,实由肾中真阴真阳之气,酝酿化合而成,缘督脉上升而贯注于脑。”即肾与脑的关系密切,RE的发生与肾相关。国医大师贺普仁认为,癫痫病位虽在脑,但与肾及任、督二脉关系最为密切,肾为生髓之源,肾中肾阴、肾阳充足则气化有源,故治疗中常配伍肾俞穴以填精益肾固其本,增强疗效[15]。陈汉江等[16]受“五脏之伤,穷必及肾”理论启发,认为小儿RE病程较久,易累及肾脏,肾阳衰疲、顽痰不化是其核心病机,肾阳不足则原生动力不足,气化无力,顽痰难清,故临证中强调顾护真阳,培补肾元,以起到少火生气的作用。

2.2 从六经论治 尽管《伤寒论》中并无RE的专篇论述,但有不少类似癫痫症状的描述,如“颈项强而眩”“筋惕肉瞤”。胡希恕、冯世伦教授从症状入手,以六经八纲方证理论辨证癫痫,认为其病程较久,表里、寒热、虚实情况错杂,病情复杂,辨证以三阳、三阴及三阳三阴的多经合病为主,此外根据癫痫发病具有反复、刻板、重复等特点,发作期与间歇期贯彻病程始终,故可以用“阴阳往来,休作有时”概括,这与小柴胡汤“寒热往来,休作有时”证候特点相符,故可推而广之,应用柴胡类方随证加减[17]。当今医家治疗RE常用方剂柴贝止痫汤(药物组成：柴胡、川芎、浙贝母、石菖蒲、天麻、地龙)即化裁于《伤寒论》柴胡桂枝龙骨牡蛎汤[18]。舒锦[19]在西医常规治疗基础上联合柴贝止痫汤治疗RE患者46例,并与单纯西医常规治疗46例对照观察。结果：治疗组治疗3个月总有效率74%,治疗6个月总有效率85%,对照组治疗3个月总有效率48%,治疗6个月总有效率65%,治疗组治疗3、6个月总有效率均优于对照组(P<0.05)。代国军等[20]采用柴贝止痫汤联合西医常规治疗RE患者45例,并与单纯西医常规治疗45例对照观察。结果：治疗组总有效率91.11%,对照组总有效率75.56%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。孙江燕等[21]采用柴贝止痫汤联合西医常规治疗RE痰气郁滞证34例,并与单纯采用西医常规治疗33例对照观察。结果：治疗组治疗后癫痫发作频次及发作严重程度改善均优于对照组(P<0.05)。

2.3 从致病因素论治

2.3.1 从风论治 古之先贤认为痫病的发生与内、外风邪关系密切,提出“巅顶之上,唯风药可到也”(《医方集解》)。外风而论者,认为风寒、风热均可致使RE发作。《诸病源候论·小儿杂病诸候一》记载：“风痫,因小儿浓衣汗出,因风取凉得之。”即风痫为小儿腠理开时风邪乘虚而入而致。《普济方·婴儿一切痫门》认为：“其脏坚固不受邪,若风热蕴积乘于心,则令恍惚不安,精神离散,营卫气乱,阴阳相病,故发为癫痫也。”即在机体本虚基础上,外遇风热之邪更易发本病。《串雅内编》提出：“有羊癫症……得之小儿之时居多,内伤脾胃,外感风寒,结在胸膈之中,所以遇风寒便发。”此为小儿内伤脾胃,感受风寒致痫。内风而论者,认为风胜则动为RE的基本病机。《临证指南》中记载：“内风乃身中阳气之变动。”后世医家在此理论基础认为精血亏少,肝肾阴虚,水不涵木是阳化内风的根源所在[22]。周仲瑛教授认为,RE致病的“风”为内风和肝风,故治疗以滋补肝肾、平肝潜阳为法[23]。马融教授受内风理论影响,进一步提出小儿RE的发生与风、痰关系密切,风胜生痰,痰郁化火生风,故治疗上重视豁痰熄风并举,风平则痰静,临床善用虫类药以达到熄风定惊、豁痰止痉之功[24]。总之,内风为RE发作的内因,外风为RE发作的诱因,且风邪易引动痰邪上蒙清窍,故治疗应重视避免外来之虚邪贼风,治内风应熄风化痰并举。

2.3.2 从痰论治 痰为浊邪,而心神性清净,痰浊随气上逆,尤易蒙蔽清窍,扰乱心神,使心神活动失常,而发RE。《古今医鉴·五痫》指出：“痫病皆是痰迷心窍。”《医学纲目·癫痫》认为：“癫痫者,痰邪逆上也……痰在膈间则眩晕不仆,痰溢膈上则眩晕仆倒于地而不知。”进一步指出了痰邪致病的机制及临床表现。《医学心悟》提出：“痫者,忽然发作…虽有五脏之殊,而为痰痫则一,定痫丸主之。”既明确了痰邪的病因,又提出了具体的治疗方剂。当代医家受此理论启发,从痰论治RE。汪受传教授认为,痰与风交结蒙闭心肝脑窍为RE病机关键,提出治痫大法为熄风豁痰,临证时擅用豁痰开窍之品如石菖蒲、天南星、远志、法半夏、青礞石等,若病情严重复杂,顽痰内结,可加用胆南星、玄明粉、猴枣散、礞石滚痰丸等[25]。王净净教授治疗RE常以健脾补肾、祛痰活血、解毒定痫为大法,并创立愈痫灵Ⅰ号方、愈痫灵Ⅱ号方,其中愈痫灵Ⅱ号方立意于经典名方礞石滚痰丸,功在清热化痰,对于痰火扰心所致RE疗效甚佳[26]。陈敏等[27]在西医常规治疗基础上加用祛痰定痫汤(药物组成：制天南星、半夏、陈皮、茯苓、天麻、钩藤、蜈蚣、丹参、石菖蒲、远志、川芎、生姜、大枣)治疗RE患者30例,并与单纯采用西医常规治疗30例对照观察。结果：治疗组总有效率73.33%,对照组总有效率41.93%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。

2.3.3 从瘀论治 尽管从痰论治RE当属经典之法,但仍有部分患者从痰论治效果有限,遂有医家提出从瘀论治。《婴童百问·惊痫》指出：“血滞之窍,邪风在心,积惊成痫。”提出瘀血为痫之病因。《医林改错·癫狂痫总论》也认为：“元气一时不能上转于脑髓……乃气血凝滞脑气,与脏腑气不接,如同作梦一样。”进一步指出气虚血瘀为痫病的病机。叶天士在《临证指南医案》提出“久病入络”的学说,更丰富了从瘀论治RE的临证思路。李晨曦等[28]治疗RE亦重视“瘀”理论,认为本病是由气血瘀阻引起脑络损伤,脾胃虚损致使清阳不升,血虚生风,肝风内动所致,治疗应以活血开窍、益气升阳、养血柔肝为法,并以通窍活血汤合益气聪明汤加小红参为基础方,随证加减,临床疗效显著。赖新生教授认为,一切不治之证,终以不善祛瘀之故,故提出RE的治疗可配伍丹参、川芎等活血化瘀类药[29]。因此,从瘀论治RE符合“脑脉瘀阻、脑窍损伤、久病入络”等思想,也为RE的治疗开创了新思路。

2.3.4 从虚论治 中医学自古就有“正气存内,邪不可干”“邪之所凑,其气必虚”的说法,认为机体先天禀赋不足是RE产生的内在基础,居主导地位,因虚致病,因病致虚,是本病病情反复、经久难愈的原因,故治疗RE亦应重视补虚以治本。《素问·奇病论》记载：“人生而有病癫疾者……病名为胎病,此得之在母腹中时,其母有所大惊,气上而不下,精气并居,故令子发为癫疾也。”《备急千金要方》亦指出：“新生即痫者,是其五脏不收敛,血气不聚,五脉不流,骨怯不成多,多不全育。”认为小儿癫痫的发生原因多为先天发育不全。王净净教授认为,RE病机以本虚为主,脾肾不足,气血运行不畅,病理产物堆积,致使病情反复难愈,正虚是其发生的内在基础,故治疗关键重在健脾补肾,祛瘀活血,解毒定痫[26]。国医大师刘祖贻教授认为,风、痰、瘀是诱发RE发生的直接原因,肝、脾、肾三脏之虚是产生风、痰、瘀的关键,故临证虽以化痰、熄风、活血诸法以对症,亦应该重视调补肝、脾、肾三脏以治本[30]。

2.4 其他方面 传统中医治疗RE不单单靠药物,非药物治疗亦扮演着重要角色。针灸对于癫痫的治疗历史悠久,《灵枢·癫狂》记载：“癫疾始作,而引口啼呼喘悸者,候之手阳明、太阳。……癫疾始作,先反僵,因而脊痛,候之足太阳、阳明、太阴、手太阳,血变为止。”即提出了RE病属经络及放血疗法。《黄帝明堂经》曾报道大量单穴处方,原本虽流失,但其内容在《针灸甲乙经》中得以记载,如“羊痫,会宗下空主之”“小儿痫发,目上插,攒竹主之”,即治疗痫病可针刺会宗、攒竹等穴。研究发现,古代针灸治疗痫病取穴主要为督脉、足太阳膀胱经、任脉、手少阴心经的腧穴,足少阳胆经、手少阳三焦经的腧穴亦多有涉及[31-32]。现代的Mate分析显示,穴位埋线法治疗癫痫最常用的腧穴是足阳明胃经的丰隆和督脉的筋缩[33]。罗卫平等[34]在西医常规治疗基础上联合醒神开窍针刺(发作期主穴取水沟、百会、合谷、太冲、后溪、申脉、阳陵泉。缓解期取外关、足临泣、风池、大椎、本神、神庭、四神聪、中脘、丰隆、膻中、鸠尾)法治疗RE患者60例。结果：控制11例,显效16例,有效10例,无效17例,总有效率61.7%。尽管现有文献对于中医外治法治疗RE的报道较少,但通过医案记载也能为RE的治疗提供一定的思路。

综上所述,传统中医对于RE的治疗不仅从脏腑、六经及病理因素等进行药物治疗,亦可从中医外治法如针灸、穴位埋线等治疗,体现了中医丰富的治疗思路及手段。

3 现代中医治疗新思路

现代中医学者结合现代医学对RE的最新研究,积极探索中医治疗RE的新思路,通过检索文献发现主要在肠道菌群研究、中医证素研究、中医体质研究、用药规律研究、中药作用机制研究方面取得了一定进展,亦为RE的中医治疗提供了新的参考方向。

3.1 肠道菌群研究 随着现代医学对于肠道菌群研究的日益深入,微生物-肠-脑轴与癫痫的之间的关系也备受关注。PENG A等[35]研究表明,RE患者的肠道菌群发生了显著变化,其肠道稀有菌群的数量异常升高。GHANIZADEH A等[36]报道也显示,RE患者使用头孢克肟治疗后能减少癫痫发作次数,考虑癫痫的发作与肠道菌群失衡有关。另一方面生酮饮食疗法亦被建议可用于降低RE患者的癫痫发作频率,临床常被应用于儿童RE的治疗[37]。董笑克等[38]从肠道菌群出发,探索中医药治疗RE的新思路认为,微生物-肠-脑轴学说体系等同于中医学心与小肠相表里理论思想,中医学认为心主神明,癫痫神机失调应责之于心,而心与小肠二者经脉相联,气血相通,生理情况下两者相互协调,病理情况下两者也可相互影响,故肠道菌群失调导致小肠泌别清浊异常,也可引起心神异常,尽管其具体机制尚未明确,但为从小肠(肠道菌群)治疗RE开创了新的思路。

3.2 中医证素研究 王越等[39]认为,RE的治疗应该开展中医证素研究,建立相应的中医证素分型及诊断标准,寻找其关键病机,并开展有针对性的治疗,以充分提高中医治疗RE的疗效。黄小波等[40-41]通过聚类分析的方法将RE分为4型,包括肝郁痰凝型、肾虚精亏型、心脾两虚型、气滞血瘀型,并建立了RE的中医证型判别函数,极大地提高了RE辨证的规范性和准确性。肖瑶等[42-43]通过文献研究探索RE中医证型、证素分布规律,得出虚证包含6种证型,即肝肾阴虚型、肝血亏虚型、肾虚精亏型、脾肾气虚型、脾阴不足型、心脾两虚型,实证包含9种证型,即肝风内动型、风痰闭窍型、风痰瘀阻型、痰瘀闭阻型、痰火扰神型、痰气郁滞型、肝郁痰热型、瘀阻脑络型、气滞血瘀型,病位证素有肝、神、心、脾、肾、经络/脑络,涉及病性证素有痰、火、气滞、血虚、气虚、血瘀、动风、闭、阴虚、精亏,通过中医证素归纳,能够规范中医对RE辨证分型的判断,进一步提高中医药治疗RE的疗效。

3.3 中医体质研究 中医体质学说是中医基础理论的重要组成部分,是一门新兴学科,对疾病的预防和诊治具有重要指导意义。李松伟等[44]研究探讨中医体质与RE之间的相关性,认为RE发病多有先天不足或后天脏腑虚损等体质因素影响,不同病理因素起源于不同的体质倾向,病情的发展趋势亦受体质因素影响,纠正偏颇体质对于降低癫痫发作频次与持续时间等方面可取得端本清源的效果。孙金等[45]认为应将中医辨证与个人体质相结合,可通过改善患者的内环境来减轻癫痫发作。张青等[46]亦通过分析中医体质与RE的相关性发现,RE中平和质患者比例最低,气郁质和阳虚质患者比例较高,通过中医体质的分析,为RE患者的个体化、精准化治疗发展提供了参考。

3.4 用药规律探索 得益于现代数据挖掘技术的发展,探索中医抗癫痫处方用药规律及配伍原则的研究日益增多,得出的药物、组方规律及核心处方为临床治疗及下一步的基础研究提供了方向。兰济乐等[47]通过数据挖掘研究669首中医抗癫痫处方,得到核心药物有朱砂、麝香、牛黄、人参、全蝎,关联规则显示,麝香-朱砂药对的规则支持度最高,与聚类分析结果一致,可起到镇惊、开窍醒神之效。吴彬才等[48]通过中医传承辅助平台对历代治疗痫病的773首方剂进行分析,结果显示用药频次最多的药物为朱砂、人参、牛黄、麝香、全蝎等,即中医治疗癫痫主要以安神、开窍、解毒、补虚、活血类药物为主。尹莲君等[49]通过数据挖掘分析《中华医典》文献库中181首治疗RE组方的用药规律,得出药物频次前5位的分别是人参、半夏、胆南星、远志、朱砂,药对频次居前的分别为半夏-胆南星、人参-远志、远志-石菖蒲,较之癫痫的用药规律,治疗RE的方剂中除了补虚、安神药以外,特别重视化痰药的应用,亦符合RE顽痰作祟之病机。

3.5 中药作用机制研究 现代医学研究表明,RE的发生与脑组织结构异常、遗传及环境因素相关,尽管其具体发病机制尚未阐明,但存在多个假说,如耐药假说、靶点假说等[50]。郑香春等[51]研究发现,中药复方柴贝止痫汤具有抑制RE模型大鼠多药耐药蛋白P-糖蛋白(P-gP)的药物转运泵的功能,可能是其治疗RE的机制之一。朱勇等[52]通过网络药理学分析柴胡龙骨牡蛎汤抗癫痫潜在机制,结果显示柴胡龙骨牡蛎汤可能是通过调节神经递质与离子通道发挥抗癫痫作用,具有多系统、多成分、多靶点的特点。开展中药抗癫痫机制研究,符合中医药现代化发展的趋势,应充分发挥中药多靶点、多成分的抗痫优势,积极探索中医药对RE的治疗。

4 小结与展望

RE不仅症状容易反复,还可对患者认知、心理、社会等方面产生影响,显著降低患者的生活质量,但由于其具体发病机制尚不十分明确,故临床上也无相关的特效治疗。现有西医抗癫痫药物主要以对症治疗为主,联合使用对肝、肾功能存在一定的影响及情感认知功能损害。中医治疗RE有独特的优势,传统中医主要从脏腑、六经、病理因素等不同角度论治,现代中医则在肠道菌群研究、中医证素研究、中医体质研究、用药规律研究、中药作用机制研究等方面进展迅速,在一定程度上弥补了现代医学治疗上的不足。不过,目前中医药治疗RE研究也存在一定的不足,如专门针对RE病因病机的系统研究相对较少,随机对照试验病例样本量较小,缺乏循证医学的证据等。因此未来还需在深入开展RE基础理论研究的基础上,制定精准个体化治疗方案,扩大临床研究,以为RE的中医临床治疗提供更佳科学有效的诊疗方案。