青黛在银屑病治疗中的应用及研究进展※

张暇蔚 齐 聪 胡雪晴 赵京霞

(首都医科大学附属北京中医医院北京市中医药研究所银屑病中医临床基础研究北京市重点实验室,北京 100010)

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病,其典型的临床表现为鳞屑性红斑或斑块,组织病理特征包括表皮角化异常、炎性细胞浸润及真皮乳头毛细血管迂曲扩张等[1]。银屑病的发病机制尚未完全明确,探索有效的治疗药物一直是银屑病研究的重点[2-3]。中医药治疗银屑病有着显著的疗效和独特的优势,其中青黛是临床上治疗银屑病的常用中药,无论内服还是外用,青黛制剂均显示出良好的疗效[4]。现将近年来有关青黛治疗银屑病的研究进展综述如下。

1 青黛的药用来源及历史沿革

青黛为植物马蓝、蓼蓝、菘蓝的叶或茎叶经加工而得的干燥粉末、团块或颗粒[5],主产于福建、云南、江苏等地,其性味咸寒,有清热解毒、凉血消斑、泻火定惊等功效[6]。《开宝本草》载青黛：“味咸、寒,解诸药……传热疮恶肿,金疮蛇犬等毒。”阐述了青黛的基本功效。《雷公炮制药性解》介绍青黛功用为：“除郁热,解热毒。”《神农本草经疏》中载：“青黛秉阴寒之气而生,古方多有用之于诸血症者。”《本草从新》中治疗血痢咯血用青黛：“和杏仁研,名圣饼子,治咯血。”《太平圣惠方》中记录到：“内热吐血,青黛二钱,新汲水下。”明确了青黛的凉血止血作用。

青黛是中医治疗银屑病的常用药物,其清热解毒的功效与银屑病的“血热”病机契合[7]。银屑病中血热的形成与多种因素有关,以禀赋和素体为根源,加之季节、地域等多种因素而致体内“蕴热”偏盛,再遇外感六淫,或过食辛辣炙煿、鱼虾酒酪,或心绪烦扰,七情内伤等因素侵扰,体内“蕴热”郁久而化“毒”,或热盛成“毒”,毒热互结于血分,外壅肌肤而发为白疕[8-9]。银屑病初期以血热证表现为主,血热毒盛,疾病可快速进展,新出皮疹不断增多扩大,皮损颜色焮红,筛状出血点明显,相当于临床的进行期。中医学认为,“无邪不有毒,热从毒化,变从毒起,瘀从毒结”,此期血分毒热互结形成了疾病的胶着状态,如果血分炽盛之毒热得不到及时清解,随着病情发展,毒热炼灼津血,经脉闭塞,血瘀脉络,毒热与血瘀互结,肌肤气血运行不畅,而成血瘀证,表现为皮损颜色暗红,经久不退;或毒热日久,耗伤营血,以致阴血亏虚,生风化燥,而成血燥证,表现为皮损干燥,鳞屑较多[10]。由此可见,血热是银屑病病情发展的关键,清热凉血是其主要治则,青黛治疗银屑病药证相符。另外研究表明银屑病的病情变化与脏腑功能失调导致的气血失和也密切相关,肝主藏血,脾胃为气血生化之源,肺主气通调水道,影响着气血的运行,故肝、脾胃、肺的功能异常导致的气血变动会直接表现于外[11]。青黛色青,专入肝经,《本草撮要》中言青黛：“入足厥阴经,功专泻肝。”青黛也可入肺、胃二经,《本草便读》言：“青黛……以其轻浮上达,故又能入肺胃经。”故青黛可同时祛肝火、退胃火、清肺热,由此解皮肤之斑,具有一药多用之功[12-13]。

2 青黛制剂治疗银屑病的临床应用

青黛作为传统中药,在治疗银屑病中有着悠久的历史和显著的疗效,但由于其具有不溶于水的特性,故多作为外用药或丸剂使用。随着现代工艺的发展,青黛的制剂研究也得到发展,既可作为单味药使用,也有其复方制剂的应用,既可外用,也可入丸散、汤剂等,且疗效良好。

2.1 外用青黛制剂治疗银屑病 青黛作为外用药治疗银屑病有较为充足的理论支撑。角质层是皮肤的最上层,是皮肤渗透过程的主要屏障,而角质层属于亲脂性屏障,故药物的亲脂性被认为是控制渗透的关键参数之一,而青黛的主要成分靛蓝素、靛蓝等的化学结构具有亲脂性,这两种化合物很容易渗透到皮肤中,并在皮肤中发挥其治疗作用[14]。

青黛散是由青黛、黄柏、滑石、冰片组成,是临床上治疗皮肤病的常用外用方剂,具有清热解毒、燥湿敛疮等功效,同时有着较好的安全性[15]。研究表明,外用青黛散能通过降低血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达,抑制皮损内微血管增生,减轻皮损内的炎性反应,抑制角化增生,从而有效改善局部炎症细胞浸润、血管异常增生等病理学变化[16],可以有效缓解寻常型银屑病患者的瘙痒、鳞屑、皮损潮红等症状[17-18]。

临床上还常在青黛中适当添加软膏介质调制为青黛软膏外用,在治疗斑块型银屑病方面表现良好。LIN Y K等[19]一项采用青黛软膏(由20%的青黛天然粉末和25%的凡士林、30%黄蜡、45%橄榄油组成)治疗2名顽固型斑块型银屑病临床报道显示,治疗3个月后患者皮损情况明显改善,银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分明显降低,治疗效果维持了2年以上,表明青黛软膏是一种有效、安全、耐受性良好的银屑病外用治疗药。LIN Y K等[20]随后又对青黛软膏治疗顽固型斑块型银屑病进行了更大范围的临床研究,选取了42例顽固型斑块型银屑病患者连续12周每日局部使用青黛软膏进行治疗,结果显示治愈率可达74%,其治疗作用可能是通过调节表皮角质形成细胞的增殖和分化,以及通过抑制T淋巴细胞的浸润,从而抑制银屑病的炎性反应,改善临床症状。LIN Y K等[21]进一步深入研究认为,靛玉红是青黛治疗银屑病的主要活性成分,其在青黛软膏中浓度不同对银屑病产生的治疗效果也不相同,当靛玉红浓度为200 μg/g时青黛软膏的有效性和安全性最佳。

儿童银屑病的治疗一直是一个棘手的问题,由于儿童群体自身具有一定的特殊性,在治疗时应根据患病类型和患病程度的不同尽可能做到保守,因此用药的有效性和长期安全性都很重要。在现代医学和药理学的发展下,以青黛散为基础的青黛复合软膏随之出现,被用于儿童银屑病的治疗。ALBELA H等[22]研究报道显示,一名8岁的顽固性儿童银屑病患儿,在多次使用常规抗银屑病药物治疗失败后,改用青黛复合软膏治疗8周,患儿病情逐渐平稳,皮损处皮肤基本恢复了正常的外观,病情得到明显控制,且持续2年多没有复发,表明青黛复合软膏可以为儿童银屑病患者提供安全有效的治疗。

甲病变是银屑病临床常见的症状之一,主要表现为甲凹陷点、甲剥离、甲下增厚、甲板失去光泽变白等,到目前为止还没有治疗银屑病甲病变的标准化方法。研究表明,青黛油提取物在治疗银屑病甲病变方面效果显著[23]。LIANG C Y等[24]研究报道显示,使用青黛油提取液治疗小儿周期性脓疱性银屑病甲病变,每日治疗2次,在治疗4周后指甲脓肿和角化红斑病变开始消失,6个月后病甲痊愈,且没有任何明显的副作用,后使用青黛油提取液每日1次或隔日1次作为维持治疗,病情得到缓解超过1年。

此外,临床上也常将青黛与其他药物或仪器联合外用治疗银屑病。李慧[25]采用青黛封包联合中药药浴治疗寻常型银屑病瘀热互结证29例,结果愈显率58.62%,总有效率93.10%,治疗后患者皮损单项评分(红斑、浸润、鳞屑评分)、皮损总面积评分、PASI评分、瘙痒评分均较治疗前明显改善。刘芳等[26]采用青黛膏(主要成分为青黛、冰片)联合窄谱中波紫外线(NB-UVB)治疗血热型寻常型银屑病36例,结果显示总有效率94.12%,其治疗作用机制可能与调节患者的免疫功能及降低血清中白细胞介素17(IL-17)、VEGF水平有关。

2.2 内服青黛制剂治疗银屑病 在治疗银屑病的常用内服方剂中,青黛是最常用的药物之一,尤其是针对血热型银屑病的治疗,均以青黛为主药。赵菊香[27]采用青黛饮(药物组成：青黛、贯众、焦山楂、神曲、紫草、蒲公英、马齿苋、丹参、白芷、五味子、白鲜皮、乌梅)治疗血热型银屑病25例,结果显示痊愈18例,显效6例,有效1例,无效0例,总有效率100.00%。蔺莉莉等[28]采用青黛凉血方(药物组成：青黛、生地黄、玄参、竹叶心、金银花、黄连、连翘、丹参、麦冬、紫草、牡丹皮、甘草)联合阿维A及卡泊三醇治疗寻常型银屑病31例,结果显示治愈11例,显效18例,无效2例,总有效率93.5%。梁育等[29]采用复方土茯苓青黛汤(药物组成：土茯苓、青黛、金银花、甘草、菝葜、山豆根、贯众、紫草、地锦草、全蝎、蜈蚣、地骨皮、牡丹皮)治疗血热型寻常型银屑病30例,结果显示治愈17例,显效6例,好转4例,无效3例,总有效率76.67%,其作用机制可能与降低血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、VEGF水平有关。李文彬等[30]对复方青黛饮(药物组成：青黛、贯众、紫草、蒲公英、马齿苋、丹参、白芷、焦山楂、建曲、五味子等)治疗银屑病的作用机制进行了相关细胞实验,结果显示复方青黛饮大鼠含药血清对体外培养的角质形成细胞株HaCaT细胞具有生长抑制和诱导凋亡作用。

与中药水煎剂相比,青黛中成药制剂具有简易便携、服用方便的特点,因此也得到临床的广泛应用。韩福海等[31]采用复方青黛丸(药物组成：青黛、马齿苋、土茯苓、白鲜皮、白芷、紫草、丹参、蒲公英、贯众、绵萆薢、乌梅、五味子、山楂、建曲)联合复方氨肽素治疗银屑病51例,结果显示痊愈17例,显效24例,有效6例,无效4例,愈显率80.39%。何渊民等[32]采用复方青黛丸联合阿维A及卡泊三醇治疗中、重度寻常型银屑病34例,结果显示治愈17例,显效14例,无效3例,总有效率91.18%。刘明强等[33]对复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病进行了Meta分析和系统评价,结果显示复方青黛胶囊治疗银屑病具有很好疗效,可明显提高皮损清除率,降低患者PASI评分,抑制炎症因子IL-23、IL-17及TNF-α表达,且安全性好,毒副作用小。郑雯等[34]对复方青黛胶囊治疗银屑病的作用机制进行深入的细胞实验研究,结果表明复方青黛胶囊可能是通过降低IL-2、IL-6、IL-8、IL-18及干扰素γ(IFN-γ)等与银屑病相关的炎症因子水平从而发挥治疗银屑病的作用。

然而口服青黛制剂治疗银屑病虽然效果显著,但是部分临床研究发现青黛制剂可引起肝损伤及消化道出血等不良反应,故患者切不可私自用药,应在医师指导下合理用药[35]。

3 青黛治疗银屑病的作用靶点研究

大量研究表明,青黛具有抑制炎症、调节免疫等多重作用[36],故有关其作用靶点的研究也是临床上的热点。相关研究表明,青黛能对外源性活性氧(ROS)诱导的细胞内ROS形成和4-羟基壬烯醛(4-HNE)诱导的人类角质形成细胞蛋白质修饰具有抑制作用,这与缓解炎症性皮肤病有关[37-38]。LIN Y K等[39]研究还发现青黛提取物对人的中性粒细胞具有调节作用,青黛可通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激活和钙动员的调节,从而抑制趋化肽N-甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰苯丙氨酸(fMLP)诱导的人中性粒细胞中氧离子的生成和弹性蛋白酶的释放,这可能成为青黛如何缓解银屑病炎性反应的研究方向。谭定英等[40]对青黛治疗银屑病的作用机制进行了网络药理学分析,结果显示青黛的有效活性成分靛玉红、β-谷甾醇、异牡荆素、色氨酸等,可作用于胱天蛋白酶3(CASP3)、CASP8、丝裂原活化蛋白激酶14(MAPK14)、JUN、环氧合酶2(PTGS2)、RELA等相关靶点,通过调节辅助性T淋巴细胞17(Th17)分化、IL-17信号通路、TNF信号通路、磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路等多条银屑病相关通路,从而抑制炎性反应的发生,调控细胞增殖与凋亡及血管新生等多个方面,表明了青黛治疗银屑病的多靶点效应。

CHIANG Y R等[41]进行的一项体外抗菌试验结果还发现,青黛可有效治疗银屑病甲病变合并微生物感染,对葡萄球菌和非皮肤癣菌霉菌性甲真菌病的病原体均有抑制作用,其中甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)是被测葡萄球菌属中对青黛提取物最敏感的细菌,但由于青黛中色氨酸的生物活性成分均不能抑制MRSA的生长,因此推测青黛对MRSA的抑制活性可能来自于其他未知成分,此项研究还首次证明了青黛对非皮肤癣菌霉菌性甲真菌病的病原体的抗菌活性,这些结果有助于加深青黛对治疗银屑病甲病变合并甲真菌病的病理机制的认识。马拉色菌酵母菌是普遍存在于人体皮肤表面的一种真菌,是人体表面的共生微生物,可产生一系列具有生物活性的吲哚物质,如靛玉红等,有间接证据表明马拉色菌酵母菌的过度繁殖与面部脂溢性皮炎病变有关,其浓度与疾病严重程度呈正相关[42]。TAKEMOTO A等[43]在一项关于银屑病患者皮肤真菌微生物组分子特征的研究中发现,与健康者皮肤相比,银屑病患者皮损部皮肤马拉色菌的菌群组成有明显不同,通过外用青黛等含靛玉红成分的药物能促使银屑病皮损处马拉色菌的菌群恢复正常,从而改善皮损表现。

现如今,关于银屑病代谢组学的研究已经成为一个热点,未来在关于平衡银屑病亚型、皮肤共病(特异性皮炎、脂溢性皮炎)、体内生物活性吲哚类物质的水平及马拉色菌菌群等方面均值得进行更深入的研究,研究靛玉红以及相关吲哚物质在皮肤内环境稳定和疾病中的作用,可能会揭示马拉色菌在银屑病中的影响,也会进一步解释青黛制剂治疗银屑病的作用机制,这将为银屑病的治疗提供重要思路[44]。

4 青黛主要活性成分的作用机制研究

4.1 靛玉红 靛玉红是青黛重要的活性成分,具有抑制表皮角质形成细胞增殖的作用[45-46]。HSIEH W L等[47]研究显示,靛玉红能抑制银屑病皮损表皮细胞生长因子(EGF)受体的激活,而EGF可诱导表皮角质形成细胞的细胞增殖和细胞分裂周期因子25B(CDC25B)的表达。LIU S G等[48]研究发现,靛玉红能够促进Wnt信号通路抑制因子1(WIF-1)去甲基化,抑制Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路,从而发挥抗增殖作用。XIE X J等[49]研究发现,靛玉红可通过调控酪氨酸激酶3/信号转导及转录激活因子3(JAK3/STAT3)信号通路,抑制γδT细胞分泌的IL-17A介导的炎性反应,从而来缓解咪喹莫特诱导的银屑病样皮损,这一研究成果强调了青黛改善银屑病相关炎性反应的新机制,并为涉及γδT细胞介导的其他炎性疾病提供了潜在的治疗价值。ZHAO J等[50]在观察靛玉红对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损模型和体外培的HaCaT细胞影响中发现,靛玉红可通过转化生长因子激酶1(TAK1)信号通路抑制CC趋化因子配体20(CCL20)表达,从而通过打破CCL20/CC趋化因子受体6(CCR6)轴介导的炎性反应来改善银屑病的皮损症状,为靛玉红治疗银屑病的机制提供了新的见解。

4.2 β-谷甾醇 β-谷甾醇也是青黛中重要的活性成分之一。有调查表明,焦虑抑郁等不良情绪是造成银屑病反复发作、迁延不愈的重要原因之一[51]。刘晓峰等[52]在β-谷甾醇对抑郁模型小鼠的抗抑郁活性的研究中发现,β-谷甾醇及其衍生物有较好的抗抑郁活性。KOC K等[53]研究认为,TNF信号通路是治疗自身免疫性疾病的重要靶点,TNF能促进炎症反应的发生,调节免疫细胞增殖和凋亡,对银屑病的发生有重要作用,而β-谷甾醇能够下调TNF-α水平,改善银屑病患者炎性反应。β-谷甾醇及其衍生物的抗抑郁、抗炎活性作用可以成为青黛治疗并控制银屑病复发的研究方向。

4.3 异牡荆素 研究表明,PI3K/Akt信号通路能够诱导细胞凋亡,改善咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损,此通路与抑制人角质形成细胞增殖有关[54]。异牡荆素作为青黛的主要活性成分,有研究表明其具有抑制角质形成细胞增殖的作用[55]。SAYYAPHONE V等[56]通过观察异牡荆素对大鼠肝星状细胞的实验研究证明,异牡荆素可通过抑制PI3K/Akt信号通路从而抑制活化的肝星状细胞细胞增殖,诱导细胞凋亡。

4.4 色氨酸 色氨酸是人体的必需氨基酸之一,也是是青黛的主要活性成分之一[57]。青黛治疗银屑病的有效性在临床实践中已经被反复证实,但关于青黛治疗银屑病的机制作用还在继续探索中。ZHANG N等[58]研究发现,口服青黛后其色氨酸成分可广泛分布于组织中,但肝脏分布最多,这一结果与青黛归肝经的理论相一致。CHANG H N等[59]对色氨酸进行了体内和体外实验,结果显示色氨酸能抑制血管内皮细胞的迁移和血管形成,减少血管内皮细胞的数量,导致细胞周期停滞,色氨酸还可以降低Akt和粘着斑激酶(FAK)的磷酸化水平。总而言之,这些结果证明了色氨酸的抗血管生成作用,并揭示了通过抑制细胞周期进程、细胞迁移和血管形成的潜在机制,这可能是通过阻断Akt和FAK途径介导,这也可以成为研究青黛治疗银屑病作用机制的方向。

4.5 甲异靛蓝 甲异靛蓝是青黛的衍生物,研究发现甲异靛蓝与靛玉红都有治疗肿瘤的作用,都是通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡阻止肿瘤生长[60]。甲异靛蓝可通过减少VEGF的分泌来抑制血管生成[61],这与青黛治疗银屑病的作用机制相一致,该药物或其衍生物可能成为一种治疗银屑病的新药。

5 结语

银屑病俗称“牛皮癣”,中医对银屑病很早以前就有记载,将其称之为“干癣”“顽癣”“松皮癣”“白疕”等。银屑病是一种常见的慢性皮肤病,但并非真菌感染所引起,一本认为与遗传、感染、代谢障碍、免疫功能障碍、内分泌失调等因素有关,银屑病的病因复杂,确切的病因尚未明确,因此银屑病是当前皮肤科研究的重点疾病之一[62]。青黛制剂在银屑病的治疗中应用广泛,其用药形式丰富,化学成分复杂,青黛的主要活性物质及其衍生物具有抗炎、抗菌及调节免疫的作用,可以抑制角质细胞增殖,同时改善血管异常增生等,从而抑制银屑病的炎性反应,减轻银屑病炎症浸润,改善皮损,预防复发。青黛活性成分复杂,关于其活性成分的药理作用机制的研究尚未明确,目前对靛玉红及其衍生物的研究较多,但仍需要进一步的科学实验进行更深层次的研究,以为银屑病的临床治疗提供有力的支持。另外,大量临床研究虽然已经证实口服青黛制剂治疗银屑病的有效性,但是青黛药物活性的稳定性较差,在体内的吸收率也并不好,且内服青黛对胃肠消化系统有一定的毒副作用[63-64],因此如何在保证青黛制剂疗效的情况下最大程度降低其毒副作用,应是将来主要的研究方向之一。