中低剂量瑞舒伐他汀治疗社区高龄冠心病合并高脂血症的疗效和安全性研究*

许 敏，曲国红，陈龙保

江苏省省级机关医院 南京医科大学附属老年医院 药学部，南京 210024

人口老龄化已成为全世界共同关注的问题，动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是导致老年人死亡和影响生活质量的主要疾病之一[1]。随着年龄增长，ASCVD 的患病率和病死率逐渐升高。以低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）或总胆固醇（total cholesterol，TC）升高为特点的血脂异常是ASCVD 重要的危险因素；降低LDL-C 水平，可显著减少ASCVD 发病和死亡危险[2]。他汀类药物能显著降低TC、LDL-C 以及三酰甘油（triacylglycerol，TG）水平，轻度升高高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平，还具有稳定动脉粥样硬化斑块、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等作用。

年龄不应成为高龄老年人（≥80 岁）使用他汀类药物的障碍，应根据心血管疾病的危险分层，结合生理年龄、肝功能、肾功能、伴随疾病、合并治疗用药、预期寿命等，充分权衡调脂治疗的利弊，积极、稳妥地选择调脂药物[3，4]。高龄老年人应从低或中剂量开始，以减少他汀类药物的不良反应[5]。瑞舒伐他汀低中剂量能达到中等强度他汀调脂治疗水平，且不易与其他药物产生相互作用[6]。本研究旨在探讨高龄冠心病合并高脂血症患者应用中低剂量瑞舒伐他汀的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020 年1 月～2022 年7 月本院首次使用瑞舒伐他汀的高龄老年冠心病合并高脂血症患者，随机分为中剂量组126 例和低剂量组126 例。研究方案经江苏省省级机关医院伦理委员会批准，伦理批件号为江苏省省级机关医院（2020）医伦审字第012 号，所有患者在签署知情同意书后入选。两组患者治疗前基线数据比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线数据比较

1.2 纳入、排除、剔除及脱落标准

纳入标准：①符合冠心病、高脂血症诊断标准；②年龄≥80 岁；③简易精神状况评分（mini-mental state examination，MMSE）≥27 分或画钟试验（clock drawing task，CDT）≥3 分，意识清楚，沟通无障碍；④经说明研究目的后，患者对此次研究内容充分了解并同意；⑤未使用过调脂药物或者近6 个月未使用过调脂药物；⑥为首次使用或计划连续使用瑞舒伐他汀调脂治疗6 个月或6 个月以上。排除标准：①纯合子家族性高胆固醇血症或家族性异常脂蛋白血症；②入选本研究的前3 个月内新发心、脑血管病患者；③肝肾功能严重异常者和/或有调脂类药物禁忌症者；④他汀类药物过敏史或严重不良反应史者；⑤精神障碍者和/或滥用药物史者；⑥重症或终末疾病及恶性肿瘤患者；⑦服用其他调脂药者。

剔除标准：①新发其他心脑血管疾病；②增加或者改用其他调脂药；③停用瑞舒伐他汀或者更改瑞舒伐他汀的服用剂量；④对瑞舒伐他汀钙片或者其辅料严重过敏。

脱落标准：①联系不上患者；②未在3 个月和6个月时检测TC、TG、LDL-C、HDL-C、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）等指标；③患者主动退出。本研究的纳入、排除、退出流程见图1。

图1 本研究的纳入、排除、退出流程图

1.3 研究方法

两组患者均予以常规对症治疗,中剂量组给予瑞舒伐他汀钙片[阿斯利康药业（中国）有限公司，批准文号：国药准字HJ20160545]10 mg/次，1 次/d，每天同一时间服用。低剂量组给予瑞舒伐他汀钙片5 mg/次，1 次/d，每天同一时间服用。两组患者连续治疗6 个月或以上。根据《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》ASCVD 发病危险分层标准，两组患者均属于极高危组。

1.4 观察指标

①比较两组患者治疗前、治疗3 个月和6 个月后血脂水平。②比较两组患者血脂达标率：血脂达标率（%）=血脂达标例数/总例数×100%。根据《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》，极高危组的血脂控制目标：目标值LDL-C<1.8 mmol·L-1，非HDL-C<2.6 mmol·L-1或LDL-C 基线值较高不能达到目标值者，LDL-C 至少降低50%；或LDL-C 基线在目标值以内者，LDL-C 降低30%左右。③比较两组患者肝功能指标ALT 和AST 以及肾功能指标Cr 和CK 的变化，并随访服用瑞舒伐他汀期间的其他不良反应发生情况。最终共205 例患者完成随访。

1.5 统计学处理

数据均采用SPSS 22.0 统计学软件进行分析，计量资料满足正态分布采用（±s）表示，组间的比较采用独立样本t 检验,组内治疗前和治疗后比较采用配对t 检验，不满足正态分布时以M（P25，P75）表示，采用非参数秩和检验。计数资料以率表示，数据比较采用χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效结果

2.1.1 两组患者治疗前后血脂水平比较 两组患者治疗前血脂各指标水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），治疗3 个月、6 个月后均低于治疗前，差异有统计学意义（P ＜0.05），治疗6 个月后与治疗3个月后比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗3个月、6 个月后中剂量组TC 和LDL-C 水平较低剂量组改善更明显，差异有统计学意义（P ＜0.05），但两组TG 和HDL-C 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后血脂水平变化（±s，mmol·L-1）

表2 两组患者治疗前后血脂水平变化（±s，mmol·L-1）

注：与治疗前比较：*P<0.05

2.2 血脂达标率

治疗3 个月后低剂量组和中剂量组血脂达标率分别为18.3%（19/104）和52.5%（53/101），中剂量组高于低剂量组，差异有统计学意义（χ2=6.310，P＜0.001）；治疗6 个月后低剂量组和中剂量组血脂达标率分别为19.2%（20/104）和52.5%（53/101），中剂量组高于低剂量组，差异有统计学意义（χ2=24.702，P＜0.001）。

2.3 不良反应

两组各有1 例出现肌痛症状伴CK 轻度升高，但未超过正常上限5 倍，各组均无>3 倍ALT 或AST 升高者未见其他导致不能继续使用瑞舒伐他汀钙进行调脂治疗的不良反应，也未出现其他严重或者新的不良反应。两组患者治疗前后ALT、AST、Cr、CK 各指标比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），见表3。两组各有1 例由于未坚持规律服药而退出。除了低剂量组失联的4 例和中剂量组失联的3 例患者情况不明外，在随访期内均未出现死亡病例。

表3 两组患者治疗前后肝肾功能指标变化（±s）

表3 两组患者治疗前后肝肾功能指标变化（±s）

3 讨论

瑞舒伐他汀钙属于高选择性羟甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂，因分子中存在极性甲磺酰胺基，故呈相对亲水性，更易被肝细胞摄入，具有更强的HMG-CoA 还原酶抑制作用，可竞争性抑制胆固醇前体甲羟戊酸合成，抑制肝脏合成TC、TG，强化肝脏对LDL 受体的摄取及分解、代谢，从而下调LDL-C 水平，亦可使HDL-C 水平升高，具有调脂、预防血栓形成、血小板聚集以及血管平滑肌增殖调节和改善血管内皮功能抑制动脉平滑肌细胞增生，以及抗炎、稳定粥样斑块等作用，从而预防心脑血管危险事件的发生[7]。

一项评价80 岁以上老年人使用他汀类药物对心血管终点事件影响的研究显示[8]，与未使用他汀者比较，使用他汀类药物的高龄冠心病患者主要心脑血管事件风险显著降低。如何根据高龄老年人群的病理和生理学特点控制用药剂量，可以达到更可靠的治疗效果以及更安全的治疗模式值得进一步探索。本研究结果显示中剂量组的TC 降幅、LDL-C 降幅和血脂达标率均明显优于低剂量组，可有效降低心脑血管事件的发生。中外高脂血症治疗指南均推荐老年人调脂治疗应在健康生活方式的基础上加用调脂药物。目前临床上常用的他汀类药物对老年患者安全有效。本研究也证实了社区高龄老人服用瑞舒伐他汀钙5 mg·d-1或者10 mg·d-1，ALT、AST、Cr、CK 在3 个月和6 个月的治疗期间均未出现有临床意义的异常表现。

临床医师在为高龄患者制定调脂药物治疗方案时，既应参考相应的治疗指南，也应充分考虑患者的年龄、生理特点，兼顾疗效与药物不良反应，本研究结果表明，中低剂量瑞舒伐他汀治疗社区高龄冠心病合并高脂血症的安全性均良好，但中剂量（10 mg·d-1）给药可使患者血清TC和LDL-C水平下降更为明显，可以在临床治疗中加以推广。但本研究样本量较少，且观察时间较短，仍需大规模临床随机对照进一步证实。