晚期上皮性卵巢癌患者术前炎症指标联合CA125、HE4对肿瘤细胞减灭术满意度的预测价值研究

李 贝,祖逸峥,马少寒,李茹月,田志荣,张瑞琪,哈春芳,3

目前,卵巢癌(OC)是全球第三大常见的妇科恶性肿瘤,致死率排在妇科恶性肿瘤第一位[1-2]。尽管手术技巧、化疗药物及靶向药物在最近几十年有了巨大的进步,但OC患者的存活率并没有得到显著提高,5年总生存率仅为29%[3],原因是缺乏显著的临床指标和有效的筛查策略,在其早期很难发现,大约75%的患者在晚期被检测到,近70%的患者在3年内出现肿瘤复发[4]。手术后残余肿瘤病变的大小,即手术满意度,是影响OC预后的独立危险因素。无论国际妇产科科学联合会(FIGO)分期如何,OC患者复发或死亡的风险可以通过完全去除肿瘤病灶降低50%～60%[5]。因此,术前寻找令人满意和经济的实验室指标,以预测初次肿瘤细胞减灭手术满意程度,对于个体化诊断和治疗计划至关重要。本研究旨在通过验证术前外周血炎症指标联合糖类抗原125(CA125)、人附睾蛋白4(HE4)预测满意肿瘤细胞减灭术(ODS)的效能,以期为临床实践中决定是否可行初次肿瘤细胞减灭术(PDS)提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取2016年1月至2021年12月在宁夏医科大学总医院住院行PDS治疗的晚期上皮性卵巢癌(AEOC)患者为研究对象。查阅患者手术记录,根据手术满意程度分为满意组与不满意组,共纳入患者144例。患者平均年龄为(55.60±10.37)岁;其中,绝经105例,未绝经39例;浆液性癌121例,非浆液性癌23例;中-高分化32例,低分化112例;Ⅲ期132例,Ⅳ期12例。

1.1.1 纳入标准:①患者经术后临床病理确诊为卵巢上皮性癌;②患者PDS均由资深的妇瘤科医师完成;③患者手术记录完善,包括详细记录肿瘤病灶范围及术后残留肿瘤病灶大小;④患者术前各项外周血清学指标完善;⑤患者一般资料完善。

1.1.2 排除标准:①患者术后临床病理提示非卵巢原发部位的转移性癌;②患者合并其他恶性肿瘤疾病;③患者合并血液病、严重肝肾损害、妊娠及急慢性感染等;④患者术前进行辅助化疗及靶向治疗;⑤患者临床资料不全。

1.2 分组标准:由2名妇瘤科主任医师通过查阅患者手术记录及相关影像学检查并结合满意减瘤的标准来评估手术结局,将纳入病例分为2组,即满意组(R0+R1),不满意组(R2),手术结局是否符合满意肿瘤细胞减灭术的评价标准是根据2021年由中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会制定的《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南》(2021年版)[6]中的标准划定的,满意减瘤术中包括R0即术后无肉眼残留病灶,R1即术后单一残留病灶最大直径≤ 1 cm;不满意减瘤术为R2,即术后单一残留病灶最大直径>1 cm。

1.3 统计学方法:采用SPSS 25.0统计软件,对不符合正态分布的计量资料采用中位数及四分位数M(Q1,Q3)表示,使用非参数检验(Mann-Whitney U)。以P<0.05为差异有统计学意义,检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组患者中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、CA125及HE4水平差异的比较:不满意组术前NLR、MLR、PLR、CA125、HE4水平均高于满意组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 2组患者术前血清学指标水平差异的比较[M(Q1,Q3)]

2.2 术前NLR、MLR、PLR、CA125及HE4单一预测晚期上皮性卵巢癌不满意肿瘤细胞减灭术的效能:以满意组为参照组,术前外周血NLR、MLR、PLR及CA125、HE4单一预测不满意肿瘤细胞减灭术的ROC曲线下面积分别为0.687(95%CI:0.605～0.762)、0.681(95%CI:0.598～0.756)、0.719(95%CI:0.638～0.790)、0.849(95%CI:0.780～0.903)、0.794(95%CI:0.718～0.857),其中以CA125预测SODS的AUC最大,见表2。

表2 术前外周血NLR、MLR、PLR、CA125及HE4预测AEOC患者不满意肿瘤细胞减灭术的效能分析

2.3 术前PLR、CA125及HE4两两联合预测AEOC患者ODS的效能分析:以AUC>0.7有较好的诊断价值,故排除NLR、MLR,纳入PLR、CA125、HE4等3项指标进行两两联合预测。PLR>262.11、CA125>748.40 U/mol、HE4>264.70 pmol/L,三者两两联合后,预测AEOC患者ODS的敏感性均不同程度下降,但是特异性均有不同程度的增加,其中PLR>262.11联合CA125>748.40 U/mol预测AEOC患者ODS的特异性最高,达94.06%,见表3。

3 讨论

AEOC因在女性恶性肿瘤中病死率和复发率位于第一而备受关注[7]。由于在早期卵巢癌难发现,绝大多数患者病情进展到晚期才会被发现,肿瘤已经广泛扩散到盆腹腔中,侵犯各个脏器,预后极差,这对全世界妇女的身心健康构成了严重威胁[8-9]。手术满意度是影响OC患者生存期的关键因素。满意的PDS可明显提高晚期OC患者的生存时间。因此,根据患者术前状况,寻找合适的预测指标判断是否能够完成满意的PDS,以此来制订个体化的诊断和治疗计划至关重要。

目前,CA125已成为上皮性卵巢癌筛查中应用最为广泛的肿瘤标志物之一,但其特异性差[10],而HE4是近年来新发现的肿瘤标志物,已被广泛用于诊断、鉴别卵巢良恶性肿瘤及判断肿瘤预后等方面。与癌旁组织和正常组织相比,HE4在OC组织的表达水平显著升高,且具有良好的敏感性和特异性[11];但CA125、HE4对于AEOC患者手术结局的预测的特异性欠佳。因此,寻找AEOC患者初次减瘤术满意程度的新预测方法成为目前临床研究的热点。

炎症被认为是恶性肿瘤的另一种特有表现[12],国内外研究均表明,炎症的存在与恶性肿瘤发生及预后有一定的联系,炎性环境诱导肿瘤细胞增殖,促使肿瘤新生血管生成,加快肿瘤细胞免疫逃逸,促使肿瘤细胞的侵袭和迁移[13-14]。全身机体的炎症反应导致OC患者的免疫力下降,外周血淋巴细胞的数量减少的同时也会使中性粒细胞和单核细胞相应地增多[15],而血小板在炎症的进展中也起着一定的作用,正常的白细胞生物学功能和炎症信号通路会受到其干扰,还可能通过血管生成促进原发肿瘤细胞增殖生长,促进肿瘤转移和疾病进展[16-17]。NLR、MLR、PLR作为机体炎症反应最直接的指标,被认作是潜在的肿瘤标志物。但NLR、MLR、PLR用于预测AEOC患者手术结局预测的报道甚少。故本研究探讨了外周血炎症指标联合CA125、HE4用于AEOC患者PDS预测的价值。

本研究中,不满意组NLR、MLR、PLR、CA125及HE4水平明显高于满意组,提示NLR、MLR、PLR有可能作为除常规肿瘤标志物CA125和HE4以外区分AEOC手术满意程度的辅助检验指标。在外周血炎症指标单一预测ODS中,PLR的AUC和特异性均最高,分别为0.719、76.24%,显著高于其他血清学炎症指标,可能因为肿瘤细胞分泌的促血小板生成因子发挥促血小板生成素作用,致使血小板生成增加;同时肿瘤细胞合成并分泌多种炎症因子,诱导促血小板生成素的分泌,进一步促进血小板的生成[18];而全身炎症反应导致OC患者的机体免疫力下降,外周血淋巴细胞数目降低[15],因此会引起PLR水平升高。唐英等人[19]也发现高水平的PLR预示着血小板依赖性促肿瘤炎症反应占主导地位,提示卵巢癌细胞较为活跃,病情严重,完成满意减瘤术可能性小,预后较差。在肿瘤标志物单一预测ODS中,CA125作为目前上皮性卵巢癌筛查中应用最为广泛的肿瘤标志物之一,其AUC和特异性高于HE4,分别为0.849、73.27%。本研究中血清CA125预测ODS的Cut-off值为748.40 U/mol较Braicu等人[20]预测的界值500 U/mL高,可能是因为本研究纳入的研究对象均为晚期(Ⅲ～IV期)卵巢癌患者,随着卵巢癌疾病的进展,血清CA125浓度会不断提高,提示着患者的疾病预后更差。

为提高血清学指标预测价值,本研究进一步验证CA125>748.40 U/mol、HE4>264.70 pmol/L、PLR>262.11三者两两联合预测ODS的效能。各指标两两联合后预测的特异性均有不同程度增加,而CA125>748.40 U/mol联合HE4>264.70 pmol/L的敏感性最高为76.74%,说明其漏诊率低,但其特异性较其余两组低,存在一定的误诊率。而PLR>262.11联合CA125>748.40 U/mol的特异性最高,达到94.06%,提示PLR与CA125两者联合可以显著降低ODS预测的误诊率。术前血清学指标对于预测ODS的重要性日趋显著,但其无法定位肿瘤病灶的确切位置,这也是血清学指标的局限性,而CT、MRI等影像学检查可弥补这一缺陷,可清楚地显示肿瘤大小、部位及远处转移等情况,后续可结合影像学检查对此进一步研究。

综上所述,术前外周血PLR>262.11联合CA125>748.40 U/mol对预测AEOC患者PDS满意程度具有较高的特异性。但由于这项研究是一项回顾性的单中心研究,样本量少,容易出现偏差,影响研究结果的准确性,因此需要通过多中心合作和前瞻性大样本研究进一步验证这一结论。此外,PLR是炎症指标,易受其他感染因素的影响,因此在应用过程中对纳入病例的筛选需要更加严格。