5-羟色胺系统参与学习记忆调节的研究进展*

李永丰 易招弟 汪 佩

（1 陕西中医药大学针灸推拿学院，咸阳 712046；2 西安开放大学，西安 710043）

5-羟色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT） 是调节学习记忆的主要神经递质之一，同时是治疗学习记忆障碍的主要作用靶点[1]。5-HT能神经元主要由中缝核 （raphe nucleus，RN） 上行投射到海马、前额叶皮层等脑区，下行投射到中脑导水管周围灰质 （periaqueductal gray，PAG）、纹状体（striatum）、杏仁核 （amygdala） 等脑区，其上行投射脑区与学习记忆的关系更为密切。5-HT系统发挥作用主要通过5-HT相关受体，特别是5-HT1A受体，5-HT能神经递质，5-HT能神经元投射环路。因此，本文主要围绕5-HT1A受体、5-HT能神经递质、5-HT能神经元投射相关环路与学习记忆的密切关系进行综述。

1 5-HT受体，尤其5-HT1A受体在学习记忆行为中的作用

5-HT受体在大脑中广泛表达，已确定为7个5-HT受体家族，大多数是G蛋白偶联型受体（G protein-coupled receptor，GR）。5-HT1A受体、5-HT1B受体为抑制性受体，激活后抑制突触前递质释放或抑制突触后神经元活动，其余为兴奋性受体，激活后增强神经元活动。在学习记忆的研究中，5-HT1A受体是最受关注的受体之一，是治疗认知障碍的重要靶点。5-HT1A受体分布于突触前膜或突触后膜上[2]，是负反馈性GR，其激活引起神经元超级化，产生抑制效应，兴奋效应通过抑制中间神经元对投射神经元的去抑制作用而发挥效应，广泛分布于5-HT能神经元的轴突和树突区域。5-HT能神经元活动的调节有自受体抑制的负反馈、抑制突触前神经元电活动和递质释放、抑制突触后神经元递质释放3种形式。突触前或突触后5-HT1A受体均参与学习记忆调节[3]。啮齿动物中5-HT1A受体高度集中在与记忆功能相关的皮层和边缘脑区，选择不同的5-HT1A激动剂/拮抗剂对认知功能的调节存在差异，调节的差异性主要取决于剂量以及所用化合物特异性以及5-HT1A受体分布位置的差异，因此根据剂量作用于5-HT1A受体的药物可以抑制或激活5-HT1A受体，而导致对关键神经递质调节作用发生变化[4]。此外，5-HT1A受体表达水平的改变可能会产生许多其他生理和行为影响，可能是学习记忆损害的关键因素，5-HT1A受体基因敲除后其空间记忆任务表现出显著的缺陷[5]。多种5-HT1A受体激动剂通过调节5-HT水平诱导空间学习水平改善。

5-HT2A受体广泛分布于中枢神经系统，尤其在前额叶皮层Ⅰ层、Ⅳ-Ⅴ层，梨状皮层、内嗅皮层、脑干以及边缘系统和基底神经节；特别是在伏隔核和尾状核。在接受训练后5-HT2A受体激活增强非空间记忆巩固，对新物体的探究能力增强，且促进对恐惧记忆的消退[6]。突触后5-HT2A受体激活会促进细胞内Ca2+增加，结合NMDAR介导的Ca2+流入，作用于NMDAR介导突触可塑性来调节对象记忆巩固。海马区5-HT2A受体主要表达在锥体神经元树突，5-HT2A受体激活增加背侧海马中Glu释放，并增加CA1锥体神经元的放电频率[7]。提示出，5-HT2A受体可以作为药物干预治疗记忆障碍的药物靶点。

5-HT3A受体是唯一的离子型5-HT受体，在边缘区表达，包括海马、杏仁核和皮层等脑区。5-HT3A受体位于突触前膜，是前脑神经元中的异源受体，调节乙酰胆碱等神经递质释放，影响记忆提取。5-HT3A受体拮抗剂促进记忆，多年来一直被关注[8]。5-HT3A受体不是获得或保留恐惧记忆所必需的，但对于消除情境和听觉提示的恐惧至关重要。全身注射5-HT3A受体拮抗剂促进对线索、情境恐惧消退记忆。5-HT3A受体可能是调节恐惧消退的关键分子，也是治疗恐惧系统调节障碍（如 PTSD）的潜在重要治疗靶点。

5-HT4受体的分布与调节学习、记忆过程一致，在基底神经节和海马（齿状回的颗粒细胞层、下丘脑的锥体细胞层）中表达最高，额叶皮层、中隔和杏仁核中表达水平次之，中缝核中表达水平最低。存在于GABA能、谷氨酸能神经元上和5-HT末端区域[9]。5-HT4受体可能参与记忆巩固，但在习得阶段、再现阶段是否参与仍不清楚。5-HT4受体激动剂通过减少超极化来增加海马内神经元兴奋性。由于诱导Ca2+从囊泡内释放，并与5-HT4受体通过腺苷酸环化酶与Gs蛋白偶联，通过蛋白激酶 A （PKA） - cAMP通路增强长时程增强（long-term potentiation，LTP） 来调节海马和杏仁核内的突触可塑性，从而对学习记忆进行调节。动物实验研究表明，5-HT4受体激活剂在学习和记忆中作用特别明显，有望成为治疗认知障碍的新靶点[10]。

5-HT5受体分布于大脑皮层、海马、杏仁核、下丘脑、蓝斑、小脑、孤束核、中缝核等脑区，通过拮抗杏仁核脑区5-HT5受体的表达，可促进恐惧记忆的消退[11]。

5-HT6受体表达在海马、杏仁核、纹状体和新皮质等脑区。拮抗5-HT6受体后在Morris水迷宫训练测试中显示认知功能障碍显著改善。Morris水迷宫训练会诱导5-HT6受体和mRNA受体表达下调。学习过程或使用5-HT6受体拮抗剂会引起pCREB1水平升高，而CREB2水平则明显降低。尽管5-HT6受体拮抗剂能够改善Morris水迷宫中的记忆，但在学习过程中未发现pCREB1或CREB2水平的进一步变化与5-HT6受体拮抗剂有关，但pERK水平显著增加，因此其深入机制需要进一步探讨。5-HT6受体在学习记忆方面，有望能成为改善认知的新耙点[12]。

5-HT7受体的激活促进学习记忆，涉及海马[13]，且整个皮层-边缘系统参与发挥作用。敲除5-HT7受体的小鼠出现学习记忆损害，且5-HT7受体在仪器学习任务中扮演了关键角色，使用5-HT7受体激动剂明显改善学习记忆功能。因此，5-HT相关受体对学习记忆产生重要的影响。

2 5-HT能神经递质水平变化在学习记忆行为中的作用

5-HT神经递质参与学习、记忆越来越受到关注。5-HT递质是学习记忆以及多种脑疾病密切相关的神经递质[14]，全身敲除5-HT后会导致短暂的记忆损害，但全身注射5-HT再摄取抑制剂 （selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）增加5-HT含量会导致大鼠对水迷宫平台记忆能力减弱，且损害Y迷宫中的记忆水平[15]。5-HT直接或间接地调控着各种记忆活动，是记忆形成的重要生理学基础。抑制5-HT递质重吸收或在海马区5-HT能神经末梢激活使突触传递效能增强[16]。离体脑片灌流SSRIs能够增加突触局部兴奋性[17]，说明5-HT水平的变化可能会影响海马脑区突触可塑性从而调控记忆功能。同时，增加5-HT细胞外浓度维持或改善记忆力和神经递质水平降低损害空间记忆，说明5-HT神经递质的浓度变化对学习记忆的形成、维持等都起到了调节作用。

3 海马是5-HT神经系统调控学习记忆行为的关键脑区

调控学习记忆环路复杂，涉及脑区广泛，包括前额叶、海马等共同构成学习记忆调节网络，而调控学习记忆的神经元的类型众多，尤其是5-HT能神经元的相关投射环路备受关注[18]。海马是学习记忆调节网络中关键的部位，研究表明各种应激诱发学习记忆损害行为与海马密切相关[19]。临床研究证实海马是陈述性记忆的基础，如外科手术切除海马和附近的颞叶结构后，患者失去形成新的陈述性记忆能力。影像学、药理学的研究也表明学习记忆的发生与海马脑区密切相关[20]。同时越来越多研究表明，海马将体验感觉、情感和认知联系在一起，在各种各样记忆形成过程中都扮演着重要的角色，是情感和学习记忆等高级神经活动的重要脑区，是负责学习记忆的关键部位，其功能乃至结构发生改变在应激导致的学习记忆损害行为中发挥关键作用[21]。因此，各种学习、记忆的损害都与海马密切相关，由此可见海马是学习记忆等高级神经活动的重要脑区。

中缝背核 （dorsal raphe nucleus，DRN） 和中缝中核（median raphe nucleus，MRN） 中5-HT能神经元被认为是前脑5-HT的主要来源地，但DRN和MRN缺乏明显的解剖分界，但支配存在差异，尤其是与学习记忆最关键的脑区海马。MRN主要投射到背侧海马 （dorsal hippocampus，DH）、中额叶被盖核等区域，DRN主要投射到腹侧海马 （ventral hippocampus，VH） 、纹状体、蓝斑核等区域[22]。DH主要负责认知和记忆[23]，而投射到DH的5-HT能神经元主要起源于MRN[24]。5-HT通过改变细胞内稳态的兴奋性和突触的联系调节海马突触连接环路[17]，5-HT传递量释放减少会改变陈述式记忆功能障碍，5-HT敲除小鼠会导致学习记忆损害，诱发海马LTP抑制，但注射5-HT1A受体激动剂能够缓解损害行为[25]。用光遗传特异性抑制DH-CA1脑区的5-HT能神经元末梢可诱发小鼠产生学习记忆损害行为[26]，提示MRN-DH的5-HT能神经元投射在调节学习记忆损害中扮演着重要角色，且显示5-HT递质释放与海马CA3-CA1区的传递效能及动物的学习记忆行为表现密切相关。

海马突触可塑性改变是评价学习记忆功能的重要生理基础。突触传导效能的LTP是突触可塑性的重要表现形式，而LTP与长时记忆密切相关[27]，因此，突触效能改变是神经系统编码、储存信息的重要机制，是研究学习记忆机制的理想模型[28]，同样是学习记忆形成的神经生理学基础。动物在学习过程中，突触后神经元的兴奋性突触后电位 （excitatory postsynaptic potential，EPSP） 快速增强，相较于其他形式的突触可塑性，其EPSP持续时间较长。突触传递效率增强可以加强神经元之间的联系，从而利于记忆的形成，突触可塑性对于记忆形成的过程和信息的贮存都有着关键作用。学习记忆功能异常与突触可塑性障碍有关。研究表明，空间学习和记忆障碍模型中CA1区诱发的LTP明显被抑制[29]，阻断LTP将造成学习记忆受损，而易化LTP能够增强学习记忆。可见，海马CA1中LTP的抑制是学习记忆损害的重要神经机制。研究表明海马CA3区对于快速编码、存储、检索记忆起着关键作用，损害CA3区会造成空间记忆严重缺陷[30]。研究表明暴露在应激下会改变海马CA3的结构和功能，慢性应激使海马CA3区树突棘数量和密度减少，使得突触可塑性传递功能减弱并对学习记忆产生损害[31]，尤其是生命早期和青春期的关键时期遭受应激，会对海马CA3区神经元的发育、突出可塑性传递效率降低以及成年后学习记忆产生持久的影响[32]。本课题组研究表明，慢性疼痛经历导致中缝核5-HT1A受体表达水平上调[33]，而预实验显示MRN中5-HT能神经元活动水平减弱。以往研究显示，5-HT1A自受体通过负反馈能够抑制5-HT能神经元的活动水平[34]，减少5-HT能神经递质的合成和释放[34]。有研究表明，抑制5-HT重吸收或者激动5-HT能够改变海马的突触可塑性及突触传递效能，脑片灌流5-HT转运体抑制剂能够增加突触局部的兴奋性[17]，说明5-HT系统在突触可塑性中发挥重要作用。大量临床和临床前数据表明DRN到杏仁基底外侧核的5-HT能神经元投射通路参与恐惧记忆的形成和恢复，这些研究结果揭示了5-HT投射通路如何编码更广泛的神经网络来调节厌恶记忆[35]。5-HT1A受体在调节抑郁情绪及学习记忆中扮演着重要的作用，同时表明5-HT调节海马齿状回LTP通过5-HT1A受体介导，应激诱发学习记忆的损害。与应激相关脑区存在广泛的投射联系，受多种神经调节系统的支配。通常认为，DH主要负责认知和记忆，而VH主要负责情绪有关信息的处理。这种功能划分不仅获得解剖结构、基因表达分析等证据的支持，也获得行为学证据的支持[23]。海马既是应激反应的高级调节中枢，也是应激易损伤的主要靶区，其功能甚至结构的改变在应激诱发的记忆损伤、焦虑、抑郁等认知／情绪障碍的发生、发展中发挥关键作用。

4 展望

5-HT系统参与学习记忆调节全过程，不仅在学习的形成、提取、巩固阶段，在记忆的再现阶段同样有重要的作用，主要体现在5-HT神经递质、受体、神经元的活动水平的变化。其中5-HT受体中不同亚型的受体，在调节学习记忆的作用是存在差异的，即使相同的受体表达在不同的脑区对学习记忆的调节作用也存在差异。虽然5-HT能神经元的主要投射来源于中缝核，但其他脑区和外周分泌的5-HT递质有无参加学习记忆的研究很少。

5-HT系统是如何参与学习记忆的调节，存在诸多问题尚待解决：①5-HT的哪一种受体在哪一种类型学习记忆中起到主要调节作用，主要是在哪个脑区发挥作用；②5-HT能神经元投射脑区中的哪一个区域具体调节哪种类型的学习记忆；③不同应激方式、类型导致学习记忆损害具体与5-HT受体的哪一种还是几种或者5-HT能神经元的投射等有关，还有争议；④与其他受体相互作用导致的认知障碍就显得更为复杂。当应激发生时，除通过下丘脑-垂体-肾上腺轴引发糖/盐皮质激素大量分泌进而引起一系列全身反应之外，还会引起大脑中多种神经递质/调质的释放，包括单胺类、内源性阿片肽、内源性大麻素、神经肽Y、催产素和性激素等。这些神经递质/调质与皮质激素共同作用，对认知/情绪功能进行调节。同时，5-HT能神经元的投射环路中，随着光遗传、钙成像、多通道电生理同步记录等方法的深入研究，必将对相关脑区核团在不同类型学习记忆过程中发挥的作用给予呈现，为认知功能障碍的药物研发、临床治疗提供理论依据。