阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗经治晚期小细胞肺癌的临床观察

张可 葛梦婷 牟玲 孔祥真

（1 山东省日照市人民医院肿瘤科，山东 日照 276800；2 山东省日照市人民医院体检部，山东 日照 276800；3 曲阜师范大学计算机学院，山东 日照 276800）

肺癌的发病率和病死率位于我国恶性肿瘤的首位[1]，最常见的病理类型为腺癌、鳞癌和小细胞肺癌，其中小细胞肺癌约占15%。小细胞肺癌是一种高度恶性的低分化肿瘤，易发生转移，约2/3的患者确诊时为广泛期。广泛期小细胞肺癌的一线标准治疗方案既往是顺铂或卡铂联合依托铂苷，在免疫治疗时代是PD-L1抑制剂或PD1抑制剂联合化疗[2-5]。单纯化疗的中位生存期仅为8～10个月；免疫联合化疗的中位生存期虽然超过1年以上，但中位无进展生存期仍小于6个月，与化疗对照组相比，生存期仅延长2～4.5个月，生存获益有待进一步提高[2-5]。二线治疗目前以单药化疗为主，不推荐免疫抑制剂单药，二线单药化疗的中位生存期只有4～5个月，且有粒细胞减少、恶心、呕吐等不良反应、降低患者生活质量和依从性。目前三线治疗是以安罗替尼为主，中位生存期为7.3个月，仅延长2.4个月[6]。为提高经治的小细胞肺癌患者的生存期，治疗方案的选择是目前临床上亟待解决的问题。抗血管生成和免疫治疗都是作用于肿瘤微环境，二者联合治疗具有协同增效作用，已成为多种实体肿瘤的重要治疗方法。小细胞肺癌具有自身免疫原性、免疫抑制的微环境、血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）均为高表达等特点[7]，在机制上适用抗血管生成和免疫联合治疗。甲磺酸阿帕替尼是一款靶点为VEGFR2的口服小分子抗血管生成药物，卡瑞利珠单抗是一款人源化IgG4单克隆抗体PD-1抑制剂。本研究回顾性评估甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在经治晚期小细胞肺癌中的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集在2019年11月至2022年3月在我院接受治疗的晚期SCLC患者，具有完整的病例资料。纳入标准：①有明确的SCLC病理学诊断。②患者一线曾接受依托泊苷联合铂类（顺铂或卡铂）方案治疗和（或）放疗；二线以上接受伊立替康、多西紫杉醇等。③至少有一个通过CT或磁共振检查可测量的病灶，直径≥1 cm。④无治疗禁忌证：血常规、肝肾功能及尿常规结果，符合治疗条件，心电图、凝血功能和甲状腺功能正常，无不可控制的高血压，无活动性出血及血栓风险。⑤ECOG评分≤2分，预计生存时间≥3个月，年龄18～75岁。⑥既往未接受抗血管药物治疗者，未接受免疫检查点抑制剂治疗者。⑦无胃肠道穿孔风险的患者。⑧脑转移患者临床症状稳定。排除标准：①合并严重自身免疫性疾病患者。②影响药物口服的因素：无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等。③降压药物治疗无法恢复正常的高血压患者（收缩压＞140 mm Hg，舒张压＞90 mm Hg），≥Ⅱ级 的冠心病、心律失常（包括QTc间期延长，其中男 性＞450 ms，女性＞470 ms）和心功能不全。符合纳入和排除标准的患者共42例，均签署知情同意书。患者没有PD-L1表达检测，年龄32～79岁，中位年龄 63.3岁，ECOG评分为0分12例，1分为30例。肿瘤进展/复发时间为1～16个月，中位时间为4.19个月，二线治疗24例，三线治疗12例、四线/五线治疗为6例。局限期7例，广泛期35例，且局限期患者既往接受放疗，进展后有二程放疗禁忌证。32例患者曾接受放疗，32例铂敏感患者，10例铂不敏感患者。淋巴结转移32例，脑转移18例，肝转移10例，肺转移19例，肾上腺转移6例，骨转移13例等。全组患者临床病理特征见表1。

表1 42例小细胞肺癌患者的临床病理

1.2 治疗方法 采用免疫联合靶向治疗方案具体如下：甲磺酸阿帕替尼片250 mg/d，早餐后0.5 h口服，持续服用；卡瑞利珠单抗200 mg，溶于100 mL生理盐水，静脉滴注60 min，每3周为1个周期。治疗直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应为止，如胃肠道穿孔、药物控制不良的高血压、中度到重度的蛋白尿、4级免疫检查点抑制剂相关不良反应等。

1.3 疗效及不良反应评价 患者肿瘤的治疗效果根据RECIST1.1评价最佳疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。客观有效率（ORR）=（CR例数+PR例数）/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。不良反应评估时间从用药开始至治疗结束后1个月，按照美国国立癌症研究所分级标准5.0版进行，分为0～4级，3～4级为严重不良反应。服药期间患者需早、中、晚 3次监测血压；每周复查血常规、尿常规1～2次，3周复查肝肾功能、心肌酶、甲状腺功能、皮质醇、C肽及心电图。2个周期治疗后复查强化CT或磁共振，评价治疗疗效。患者治疗期间定期随访用药情况，收集不良反应发生情况。

1.4 随访 通过查询电子病历、电话随访为主，随访截止2023年4月31日，随访时间为1～35个月，随访率100%。无进展生存时间（progression free survival，PFS）定义为从接受治疗开始到首次影像学进展的时间。总生存时间（overall survivl，OS）定义为从接受治疗开始至任何原因引起的死亡或者末次随访时间。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0统计学软件和Graphad Prism9.0版进行数据分析，计量资料以（±s）表示，计数资料比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank 检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 42例患者均至少完成一次影像学评估，最佳疗效见图1，CR 2例（4.76%），PR 15例（35.71%），SD 16例（38.10%），PD 9例（21.43%），ORR为40.48%，DCR为78.57%。其中1例患者出现假进展。

图1 小细胞肺癌患者临床疗效

2.2 生存情况 随访期间33例（76.57%）患者死亡，全组患者中位PFS为6.24个月，中位OS为10.23个月。亚组分析有效者（完全缓解+部分缓解）、稳定者、进展者，中位PFS分别为13.89个月、5.25个月、1.86个月，中位OS分别为32.73个月、 9.28个月、5.55个月，中位PFS、OS均有差异统计学意义（P＜0.001，见图2~5）。

图2 小细胞肺癌患者无进展生存曲线

2.3 安全性分析 42例患者中，不良反应多为1~2级，无4级（表2）。血液学毒性主要不良反应为中性粒细胞减少（21.43%）、白细胞减少（16.67%）、贫血（11.90%）、血小板减少（21.43%）。非血液学毒性主要不良反应为蛋白尿（23.81%）、高血压（45.23%）、手足综合征（28.57%）、皮疹（19.05%），其中3级高血压6例（14.29%）。免疫相关不良反应为：甲状腺功能减退15例（35.71%）、其中3级为3例（7.14%）；1~2级反应性毛细血管增生症7例（16.67%）、6例（14.29%）促甲状腺素升高、1例（2.38%）免疫性糖尿病。全组患者未发生严重不良反应导致治疗中断或停止，未出现过敏反应。

表2 42例小细胞肺癌患者治疗相关的不良反应［n（%）］

3 讨论

小细胞肺癌经过非常敏感的初始治疗后，几乎不可避免的出现复发耐药，进展后治疗效果不佳，缺乏有效的治疗方法，是困扰目前临床的难题。广泛期小细胞肺癌因免疫抑制较强的微环境，容易免疫逃逸，对免疫单药疗效欠佳，需要联合放疗、化疗、抗血管生成药物、PARPi等，提升疗效，改善患者临床结局。IMpower133、CASPIAN、CAPSTONE-1、ASTRUM-005等研究结果的成功[2-5]，说明免疫联合化疗具有显著的协同作用。

抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂联合，通过改善肿瘤微环境，使肿瘤血管正常化和免疫重构之间形成正反馈，发挥积极的抗肿瘤作用。目前阿帕替尼治疗小细胞肺癌没有指南推荐，但在临床研究中已有探索，并取得显著的临床疗效。阿帕替尼二线或后线治疗ES-SCLC，ORR为14.3%，DCR为79.6%，mPFS为5.6个月，mOS为11.2个月。亚组分析接受二线治疗的患者mPFS和mOS分别为6.1个月和12.0个月[8]。阿帕替尼三线或四线治疗ES-SCLC，ORR为18.4%，DCR为78.9%，mPFS为3.0个月，mOS为5.8个月[9]。阿帕替尼主要不良反应为手足综合征、蛋白尿、高血压、转氨酶升高，可以通过剂量减量来降低。在临床研究中，因不良反应有37.5%~45.5%的患者接受了阿帕替尼由500 mg/d减量到250 mg/d，说明500 mg/d的剂量耐受性差，250 mg/d的剂量有良好的耐受性[9]。

周彩存教授团队报道[10]：低剂量阿帕替尼可延长血管正常化时间，重塑肿瘤微环境，增加肿瘤间质中T细胞浸润的数量，减少免疫调节T细胞（Treg细胞）、骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）等免疫抑制细胞的数量，使免疫抑制的微环境转化为免疫支持型微环境，所以联合免疫治疗具有协同增效作用。卡瑞利珠单抗具有独特的PD-1结合表位，药效强，半数抑制浓度（IC50）和半数效应浓度（EC50）数值低，分别为0.70 nmol/L、0.38 nmol/L，具有较强的激活T细胞活性，发挥抗肿瘤作用。卡瑞利珠单抗单次给药后的第22天，PD-1受体占有率＞95%。PD-1抗体的抗肿瘤效果与受体占有率相关，对受体的占据呈剂量非依赖性。卡瑞利珠单抗主要不良反应为反应性毛细血管增生症（RCCEP），发生率为67%～97%。双艾联合疗法机制协同，优势获补，降低RCCEP的发生为9%～11.9%，已被CSCO指南推荐应用于转移性食管鳞癌、晚期肢端黑色素瘤、晚期肝癌等肿瘤。本研究采用的方案为低剂量阿帕替尼250 mg 每日口服，卡瑞丽珠单抗200 mg静脉滴注3周方案给药，即为阿帕替尼250 mg po qd+卡瑞丽珠单抗200 mg ivdrip q3w；研究结果为ORR为40.48%，DCR为78.57%，PFS为6.24个月，中位OS为10.23个月，结果高于PASSION研究[11]。原因为：一是PASSION研究中因药物治疗相关的不良反应，有27.1%的患者卡瑞利珠单抗剂量中断，69.5%的患者阿帕替尼的剂量中断，25.4%的患者阿帕替尼剂量减少。提示卡瑞利珠单抗2周给药、阿帕替尼每日口服375 mg，因用药间隔期短、剂量较高，会增加不良事件的发生率，降低患者方案执行的依从性、完整性，影响临床疗效。本研究采用的是低剂量阿帕替尼和3周方案的卡瑞利珠单抗，符合药物的药代动力学，不良反应低，没有患者因不良反应中断或停止治疗，能确保了患者方案执行的依从性和临床疗效。二是本研究中虽然含有三线、四线/五线接受双艾方案治疗的患者，但是PASSION研究证实双艾方案对化疗敏感（化疗后≥90 d）和化疗耐药患者（化疗后＜90 d或化疗期间复发）均有效，两亚组的ORR、mPF、mOS无显著性差异，说明双艾方案的临床疗效与既往化疗方案没有交叉耐药，不受既往化疗药物的影响。本研究亚组分析结果有效者（完全缓解+部分缓解）的中位PFS为13.89个月，中位OS为32.73个月，显著优于稳定者、进展者，有效者的无进展生存曲线和生存曲线在随访的后程均有一个平台期（图3、图5），说明了免疫治疗的一个显著特点：一旦起效，疗效持久，即部分患者可以从免疫治疗中长期获益。因生存期为终点的统计，需要较大的样本量，本研究样本量小，检验效能存在不足，需要今后扩大样本量。

图3 小细胞肺癌患者亚组无进展生存曲线

图4 小细胞肺癌患者生存曲线

图5 小细胞肺癌患者亚组生存曲线

在本研究中，250 mg/d的阿帕替尼联合3周给药的卡瑞利珠单抗耐受性良好，观察到的不良反应与已报道的数据基本一致[12]，没有出现意外毒性，没有患者中断或减量治疗。不良反应发生率较高的为高血压、甲状腺功能减退、手足综合征、蛋白尿等，主要为1～2级不良反应。卡瑞利珠单抗单药治疗的不良反应反应性毛细血管增生症（RCCEP）发生率为74%，在本研究中RCCEP的发生率为16.67%，为1～2级，没有出现3级以上不良反应，说明阿帕替尼的抗血管生成作用，能够降低RCCEP的发生。免疫性糖尿病 1例，经过对症治疗后缓解，不影响后续治疗。

总之，研究表明，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗后线治疗广泛期小细胞肺癌有临床疗效和安全性，提供了一种有前景的治疗策略。