沙库巴曲缬沙坦钠治疗不同类型心力衰竭研究进展

李主云,钱宝堂,郝应禄,李燕萍,李玺臣

作者单位: 653100 云南省玉溪市人民医院/昆明医科大学第六附属医院心内科

心力衰竭是各种心脏结构和功能性疾病导致心室充盈和(或)射血功能受损,心排血量不能满足机体组织代谢需要,以肺循环和(或)体循环淤血,器官、组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征。心力衰竭不但住院率高,经济负担沉重,而且病死率也高;在传统抗心力衰竭“金三角”[血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)类、β受体阻滞剂、螺内酯)及强心、利尿等治疗,可明显改善心力衰竭症状,但住院率和病死率仍较高;沙库巴曲缬沙坦钠是一种新型抗心力衰竭药物,与传统抗心力衰竭药物比较,能更有效抑制心室重构、改善心力衰竭症状,同时还能降低因心力衰竭再住院率和病死率。现对沙库巴曲缬沙坦钠治疗各种不同类型心力衰竭的研究进展进行综述。

1 心力衰竭概述

心力衰竭是各种心脏疾病发展的终末阶段,其中主要临床表现为不同程度的呼吸困难、咳嗽、咯痰、外周水肿、乏力、纳差等症状。在《中国心血管健康与疾病报告2020》[1]中指出,2020年医院质量监测系统(HQMS)共有心力衰竭住院患者4 516 432例,医嘱离院率为89.5%,院内病死率为1.6%,非医嘱离院率为5.1%;30 d再入院率为4.7%,平均住院时间9 d;其中目前我国心力衰竭患者已超过450万人数,其5年病死率仍>50%,高于肿瘤及其他疾病,占居民疾病死亡构成的40%以上。

心力衰竭有很多不同分类方式,现临床上主要采用按解剖、左室射血分数及病程分类,解剖分类为:左心力衰竭、右心力衰竭、全心力衰竭;据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[2]按左室射血分数(LVEF)分为:LVEF<40%者称为射血分数降低型心力衰竭(HFrEF),40%≤LVEF<50%者称为射血分数中间型心力衰竭(HFmrEF),50%≥者称为射血分数保留型心力衰竭(HFpEF);按病程可分为急性心力衰竭、慢性心力衰竭及难治性心力衰竭等。目前发现主要病因为冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、心肌病、高血压病、心脏瓣膜病及代谢性疾病引起心脏疾病等。而发展为心力衰竭主要的病理基础是心室重构,心肌细胞是永久细胞,一旦心肌细胞损伤或坏死就不可再生,则出现交感神经兴奋性增高、肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)及利脑肽系统激活三个系统共同作用促进心室重构,导致心室收缩及舒张功能障碍。因此,早期干预心室重构对防治心力衰竭的发生发展至关重要。传统抗心力衰竭治疗包括:ACEI/ARB类、β受体阻滞剂、螺内酯、利尿剂及洋地黄类强心药物等,利尿剂、强心药只能改善心力衰竭症状,而ACEI/ARB类、β受体阻滞剂能抑制心室重构,有效改善心力衰竭预后,但患者因心力衰竭的再住院率和病死率仍较高。对于心力衰竭患者的治疗目标不仅是改善临床症状,提高活动耐量,更重要的是早期抑制心室重构,改善患者的预后。

在抗心力衰竭治疗中,抑制交感神经系统和RAAS系统已受到足够的重视,而以往对利脑肽系统在心力衰竭发展过程的作用缺乏研究。在正常情况下,各种脑利钠肽大部分是通过利脑肽受体C介导的内化途径清除,少部分经脑啡肽酶降解。当心力衰竭发生时,利脑肽系统激活,B型脑利钠肽代偿性分泌增加,而利脑肽受体C数量下降,经脑啡肽酶降解成为主要途径,B型脑利钠肽快速降解为无活性的N 末端脑利钠肽前体(NT-proBNP);沙库巴曲缬沙坦钠是一种新型抗心力衰竭药物,能够抑制脑啡肽酶的活性,减少B型脑利钠肽的降解,促进排钠排水,扩张血管,从而起到有效抑制心室重构、降低心力衰竭患者再住院率和病死率的作用[3]。

2 沙库巴曲缬沙坦钠药物作用机制

沙库巴曲缬沙坦钠(诺欣妥)由诺华制药公司生产,它由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和ARB缬沙坦以相等比例组合而成,沙库巴曲缬沙坦钠口服吸收后在体内分解为沙库巴曲和缬沙坦。沙库巴曲是一种脑啡肽酶抑制剂,在体内激活为有活性的代谢产物LBQ657,抑制脑啡肽酶的作用,阻止脑钠肽降解为无活性的NT-proBNP,促进排钠排水,减轻前心脏负荷和心室重构;缬沙坦能阻断血管紧张素Ⅱ受体,同时抑制醛固酮释放,减少血管收缩、水钠潴留及抑制心室重构。因此沙库巴曲缬沙坦钠能同时抑制交感神经系统、RAAS系统及利脑肽系统激活,从而起排钠、利尿及抑制心室重构的作用。目前药品规格有50 mg/片、100 mg/片、200 mg/片,对于心力衰竭患者建议以50 mg每天2次起始,最大剂量200 mg每天2次。主要适应证:LVEF降低的慢性心力衰竭[LVEF≤40%,纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级];在此之前服用ACEI类患者需停用至少36 h才可启用沙库巴曲缬沙坦,服用ARB类患者则需停用24 h。

3 应用于不同类型心力衰竭的治疗效果

3.1 HFrEF的应用 在各种心力衰竭类型中HFrEF的发病率和病情最重,病死率最高;PARADIGM-HF[4]随机对照研究纳入38 399例HFrEF患者与依那普利临床疗效比较,分析沙库巴曲缬沙坦钠应用于HFrEF患者心血管死亡风险下降20%,因心力衰竭住院风险降低21%。罗晓宇等[5]和陈方圆等[6]研究观察,一致认为对HFrEF患者不仅能明显改善心力衰竭症状、提高活动耐量,还可降低NT-proBNP水平,提高LVEF及增加6 min步行距离。另外,沙库巴曲缬沙坦钠同时具有降低血压的作用,在《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[2]中指出对于HFrEF患者是ⅠB类推荐,但收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者禁用,而收缩压90～95 mmHg的患者慎用,郝正阳等[7]对收缩压在收缩压90～100 mmHg的HFrEF患者用沙库巴曲缬沙坦钠与培哚普利比较,发现两者均可降低收缩压,但两者在降低收缩压方面无明显差异。因此,目前认为沙库巴曲缬沙坦钠用于HFrEF患者治疗效果是安全和有效的[8]。但在终末期肾病合并HFrEF患者的有效性和安全性方面的研究较少,目前无明确定论。

3.2 HFmrEF的应用 HFmrEF患者在心力衰竭人群中占比10%～20%,目前对于HFmrEF患者的发病机制、治疗措施和预后尚不明确。周永越等[9]纳入了200例HFmrEF患者与贝那普利比较,发现沙库巴曲缬沙坦钠效果优于贝那普利,同时可以降低心力衰竭再住院风险和终点事件风险,能有效抑制心室重构,改善心功能。马晔等[10]纳入128例HFmrEF患者用沙库巴曲缬沙坦钠与传统抗心力衰竭治疗(对照组)进行比较。吴燚等[11]纳入278例HFmrEF患者分别与ACEI和ARB类药物比较,发现沙库巴曲缬沙坦钠在降低血浆NT-proBNP水平,提高LVEF及增加6 min步行距离方面明显优于传统抗心力衰竭治疗。特别是沙库巴曲缬沙坦钠用于治疗年龄>65岁、女性和肥胖[体质指数(BMI)>24 kg/m2]的HFmrEF患者获益更多[12]。

3.3 HFpEF的应用 目前HFpEF患者在心力衰竭人群中占比约50%,逐渐成为最常见的类型,其中因心力衰竭再住院率和病死率与HFrEF患者相近[13]。国外研究发现,沙库巴曲缬沙坦钠与缬沙坦比较,发现沙库巴曲缬沙坦钠疗效优于缬沙坦,安全性无明显差异。沙库巴曲缬沙坦钠对HFpEF的心力衰竭患者可降低因心力衰竭再住院率和病死率[14]。郎雪岩等[15]和杨鲲等[16]纳入沙库巴曲缬沙坦钠治疗HFpEF患者的小样本研究,发现沙库巴曲缬沙坦钠在改善心功能、提高活动耐量方面优于传统抗心力衰竭治疗。

3.4 难治性慢性心力衰竭的应用 难治性慢性心力衰竭是指超声心动图LVEF≤40%,NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级,经充分利尿、强心、扩血管等治疗>2 h心力衰竭症状未缓解,心率>110 次/min,病情呈持续性恶化的患者,其病死率高[17]。杜健峰[18]纳入94例难治性心力衰竭患者,沙库巴曲缬沙坦钠与传抗心力衰竭治疗(对照组)比较,结果发现沙库巴曲缬沙坦钠在改善临床症状、提高LVEF、降低NT-proBNP方面优于传统抗心力衰竭治疗,而且沙库巴曲缬沙坦钠组总有效率为93.62%高于对照组的72.34%,但治疗3个月后收缩压、血肌酐、血钾无明显差异。赵晓琴[19]用沙库巴曲缬沙坦钠与依那普利治疗难治性心力衰竭患者的疗效比较,发现沙库巴曲缬沙坦钠的有效率明显高于依那普利。但此类患者的住院率和病死率方面缺乏临床观察。

3.5 急性心肌梗死后急性失代偿性心力衰竭的应用 现阶段冠心病是心力衰竭的主要病因,占比40%～60%,而大面积心肌梗死后心肌细胞活性的丧失,快速激活各种神经体液因素参与心室重构,导致心力衰竭[20]。对于急性心肌梗死患者,虽然急诊开通病变血管能挽救更多心肌细胞,但已坏死的心肌细胞会立即启动心肌重构病理机制,加重心力衰竭的发生发展,心肌梗死面积越大,心力衰竭发生率越高,同时急性前壁心肌梗死的患者[21]。东洋等[22]纳入80例急性ST段抬高型心肌梗死患者比较行急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后与缬沙坦疗效差异,郭佳飞[23]其他中心小样本研究,发现急性心肌梗死的患者行急诊PCI术后在血流动力学稳定情况下应用沙库巴曲缬沙坦钠疗效优于缬沙坦,能有效抑制心室重构,改善心功能。但是此类患者梗死相关血管均已开通,心功能的改善不能排除与血管开通相关,同时观察时间较短,因此在急性心肌梗死患者行急诊PCI术后合并急性心力衰竭患者应用沙库巴曲缬沙坦钠的疗效需进一步观察[24]。

4 药物不良反应

目前国内外各中心观察沙库巴曲缬沙坦钠治疗各种心力衰竭患者出现的不良反应,如高钾血症、肾功能恶化、低血压、轻度头痛、头晕、咳嗽、恶心、血管性水肿、皮肤瘙痒等,这些不良反应停药后可缓解。目前最常见的是低血压反应,患者出现低血压应先减剂量,若收缩压<90 mmHg需立即停药。另外较严重不良反应是出现高钾血症、肾功能恶化,一旦出现需立即停药,且必要时需降钾或血液透析治疗,保护肾脏功能的药物无需常规加用[25]。国内一项纳入348例服用沙库巴曲缬沙坦钠的心力衰竭患者回顾性研究分析发现,观察期间出现低血压和高钾血症各6例(3.06%)[26]。肖春庆等[27]提出长期用沙库巴曲缬沙坦钠可能导致认知功能障碍或者阿尔茨海默病,特别是年龄>65岁患者,但其机制尚不明确。本药上市时间及随访时间尚短,虽然疗效已经得到广泛认可,并且对血肌酐、血钾及收缩压方面与ACEI和ARB类比较无明显差异,但其他临床相关不良反应需进一步观察。

5 讨论与展望

心力衰竭的发生发展心室重构是重要病理基础,目前认为导致心室重构是因交感神经系统、RAAS系统及利脑肽系统共同的作用。另外利脑肽系统作用减弱在心室重构中起着重要的作用,国内外很多研究发现沙库巴曲缬沙坦钠能抑制心室重构,但从分子层面研究沙库巴曲缬沙坦钠作用甚少,张志敏等[28]进行一项沙库巴曲缬沙坦对心室重塑的分子机制的研究,沙库巴曲缬沙坦钠通过抑制心肌细胞内质网应激,下调GRP78及CHOP蛋白表达保护心肌细胞,从而逆转心室重构和改善心脏功能。抗心力衰竭治疗有效评价为:症状缓解、活动耐量提高、血浆NT-proBNP水平下降、超声心动图指标改善及6 min步行距离增加,更重要的是降低因心力衰竭再住院率和病死率。目前研究发现,沙库巴曲缬沙坦钠在改善心功能和预后方面明显优于传统抗心力衰竭治疗。

另外《沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用的中国专家建议》[29]指出,沙库巴曲缬沙坦钠应用于高血压患者中,能增强脑利钠肽的作用、抑制RAAS系统,发挥全面降压效果。对于原发性高血压患者,200 mg的沙库巴曲缬沙坦钠能降低诊室收缩压12.57 mmHg,降低舒张压7.29 mmHg[30]。高血压患者主要适应证:老年性高血压、盐敏感性高血压、高血压合并心力衰竭患者、高血压合并左心室肥厚、高血压合并慢性肾脏病(CKD)(1～3期)和高血压合并肥胖患者。建议使用200 mg每天1次起始降压,难治性高血压患者可增加至300～400 mg每天1次,但对于高龄患者、CKD(3～4期)建议以50～100 mg每天1次起始治疗[31]。目前认为沙库巴曲缬沙坦钠在高血压患者中应用可有效保护心脏、肾脏、血管等。在使用五大降压药物情况下,降压效果显著,但对于难治性高血压患者沙库巴曲缬沙坦钠的诞生是一个福音。

综上所述,沙库巴曲缬沙坦钠对于HFrEF、急性心肌梗死后急性失代偿性心力衰竭及难治性慢性心力衰竭等可显著改善患者症状,提高LVEF和增加6 min步行距离,降低左室收缩末期容积及血清NT-proBNP水平,但对于急性心肌梗死患者研究仍不足,疗效需继续研究观察;对于HFmrEF及HFpEF患者可有效改善心力衰竭症状及活动耐量,但此两种类型心力衰竭患者中的应用研究较少,需更多应用观察。总之,沙库巴曲缬沙坦钠对于不同类型心力衰竭患者均能明显降低住院率和病死率,有效改善心功能、提高生活质量。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。