利妥昔单抗治疗血栓性血小板减少性紫癜1例并文献复习

张婷,郭红艳,潘铭,黄建霞,王玉霞

作者单位: 733000 甘肃省武威市人民医院血液内科

张某,男,67岁,主因“肠套叠手术后4天,发热伴意识障碍1天”于2022年5月9日收入某院重症医学科。入院前患者因“肠套叠”于当地县医院行“肠套叠复位术”,术后第3天查血常规示:白细胞(WBC)16.31×109/L,中性粒细胞(N)14.03×109/L,淋巴细胞(L)1.14×109/L,红细胞(RBC)4.00×1012/L,血红蛋白(Hb)131.00 g/L,血小板(PLT)20×109/L,血肌酐(SCr)225 μmol/L,尿素氮(BUN)20.64 mmol/L,白蛋白(Alb)29 g/L;第4天复查血常规示:PLT 12×109/L,SCr 235 μmol/L,BUN 24.65 mmol/L,Alb 20 g/L,患者出现嗜睡、言语混乱、发热、少尿等临床表现,测体温最高为39 ℃,每日尿量约400 ml,遂转院至兰州。入院后复查血常规示:PLT 26×109/L,Hb 80 g/L,SCr 217.7 μmol/L,BUN 32.0 mmol/L,总胆红素(TBil)82.1 μmol/L,直接胆红素(DBil)36.6 μmol/L,间接胆红素(IBil)45.6 μmol/L,血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性为28.8%,ADAMTSl3抗体1 408.08 ng/ml。外周血涂片细胞形态学可见破碎红细胞。骨髓血细胞形态学考虑:(1)感染骨髓像;(2)溶血性贫血。抗人球蛋白试验(Coomb′s)直接、间接结果均为阴性。患者病情特点:(1)进行性血小板减少;(2)溶血性贫血;(3)急性肾损伤;(4)神经、精神症状;(5)发热;(6)外科手术后,病情变化快,进展迅速,以及辅助检查示ADAMTS13活性明显减低,抗ADAMTS13抗体水平升高,经多学科会诊讨论诊断为“血栓性血小板减少性紫癜(TTP,五联征)”。启动血浆置换治疗,前后共进行11次(每次置换量为2 000 ml),静脉滴注甲泼尼龙每天80 mg,患者PLT计数无显著提升,遂加用利妥昔单抗注射液(美罗华)375 mg/m2,每周1次,治疗2周,患者PLT计数上升后再次下降,同时反复出现嗜睡、胡言乱语,伴尿少、双下肢浮肿等症,治疗效果不佳,病情趋于恶化。医院向家属告知病情后,家属放弃治疗,于2022年6月3日自动出院。

患者出院当天即转入我院血液内科。入院查体:T 36.9 ℃,P 115 次/min,R 21 次/min,BP 130/78 mmHg。患者神志不清,精神极差,贫血貌,全身皮肤黏膜、睑结膜、口唇及甲床苍白,巩膜黄染,双上肢皮肤可见大片瘀斑,浅表淋巴结未触及肿大,心肺查体无异常,中腹部可见1处长约10 cm手术瘢痕,表面无红肿及渗液,肝、脾肋下未触及,双下肢重度凹陷性水肿,神经系统检查未引出病理反射。辅助检查:PLT 42×109/L,Hb 83 g/L,TBil 53.7 μmol/L,DBil 17.1 μmol/L,IBil 36.6 μmol/L,LDH 505 U/L,尿蛋白(2+),尿胆原(-),Alb 25 g/L,心肌酶、凝血功能、抗核抗体及血管炎检测无明显异常,ADAMTS13活性为38.9%。诊断:(1)TTP;(2)低蛋白血症。与家属沟通后,同意用药治疗。治疗方案:美罗华每周600 mg;甲泼尼龙按照每天120 mg、80 mg、40 mg顺序各应用3 d,后改为口服醋酸泼尼松片(PSL)每天50 mg;静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)每天25 g,共3 d;同时输注红细胞、新鲜冰冻血浆、白蛋白及中医药(以犀角地黄汤合茵陈五苓散为主方)辨证等治疗。治疗2周后,患者病情好转,再无嗜睡及言语混乱表现,皮肤瘀斑消退,颜色转红润,复查血常规Hb、PLT稳定上升,继续单用美罗华每周600 mg,共2周,PSL每2周减量10 mg维持治疗。2022年7月14日复查血常规示:PLT 147×109/L,Hb 105 g/L。病情痊愈出院。院外继续定期门诊随诊并逐渐将激素减量。1个月后复查PLT 177×109/L,2个月后复查PLT 150×109/L,ADAMTS13活性为75.8%。现患者每月定期复查血常规均正常,截至2023年1月再未复发。

讨 论TTP为一类临床少见,但病情进展迅速且危急的血栓性微血管病[1]。目前尚无特效治疗方法,临床病死率高。该症属血液系统急危重症,其发病率约为每年每百万成人中出现2～4例,其中55%～79%的患者为女性[2]。根据病因可分为遗传性TTP和获得性TTP,前者是由于ADAMTS13基因突变介导其酶活性缺失所致,而后者主要与抗ADAMTS13自身抗体产生有关,部分患者可继发于感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病等。TTP患者由于ADAMTS13活性缺乏、血管内皮细胞异常释放血管性血友病因子(vWF)、血小板异常活化,vWF聚合物没有得到充分处理,引起血小板黏附、聚集而形成微血管血栓,从而导致红细胞机械性破坏、微血管病性溶血性贫血和多器官缺血性损伤,严重时可危及生命[3]。

TTP患者临床表现包括微血管病性溶血性贫血、严重的血小板减少性紫癜、神经系统异常、发热和急性肾功能损害,多呈现经典的“五联征”。实验室检查提示ADAMTS13活性明显低于正常范围,抗ADAMTS13抗体水平升高。然而在临床上,发病时呈现典型“五联征”的病例极少,仅发生于<7%的病例中,且多数表现都在疾病进展至晚期才出现,临床特征各不相同,因此TTP的早期诊断十分困难,易被误诊[4]。

血浆置换和糖皮质激素治疗可降低TTP患者的病死率,是目前TTP治疗的基石。血浆置换的目的是去除ADAMTS13抗体,同时利用供体血浆中的功能性ADAMTS13替换无功能的ADAMTS13。文献报道与单独输注新鲜冰冻血浆相比,血浆置换治疗后患者的病死率明显降低[2]。国际血栓和止血学会(ISTH)的循证指南指出,一经疑诊或确诊TTP,就应尽早开始接受至少每天1次的足量血浆置换治疗,直至达到效果[5]。糖皮质激素可以抑制ADAMTS13自身抗体的产生,应与血浆置换同时启动,糖皮质激素的使用也得到了2020年ISTH指南的支持,建议予以标准剂量的甲泼尼龙(每天1 mg/kg)治疗[5]。但亦有相关研究报道称应用较大剂量甲泼尼龙(每天10 mg/kg)的缓解率高于标准剂量甲泼尼龙[6]。尽管如此,临床上TTP病死率仍高达15%～20%[7]。近年来,学者们发现利妥昔单抗在TTP患者的治疗中有较好的疗效,尤其对于难治性或重症TTP患者。

本例患者在确诊TTP后先后行11次血浆置换,但疗效并不理想。尽管同时联合应用了糖皮质激素,但PLT计数并未能维持稳定,抗ADAMTS13抗体水平持续较高,ADAMTS13活性持续较低。在其治疗效果不佳时使用利妥昔单抗,后面笔者持续应用了4个疗程,用量为每周375 mg/m2(总6个疗程),用IVIG联合较大剂量甲泼尼龙冲击治疗显出良好疗效。复查PLT计数上升至正常水平并可维持稳定,送检ADAMTS13活性恢复至75.8%,未发生肺部感染等不良事件,随访6个月未复发。

利妥昔单抗是一种抗CD20嵌合鼠—人单克隆抗体,特异性针对B淋巴细胞表面的CD20抗原。研究表明,利妥昔单抗可缩短TTP患者的治疗时间,降低病情严重程度,并降低血浆置换次数及复发风险,特别是对于常规治疗无效的难治性或重症TTP患者[8]。ISTH指南指出除外血浆置换和糖皮质激素,利妥昔单抗也应在有条件的患者中尽早应用,主要针对ADAMTS13活性小于正常值10%的患者以及TTP复发的患者[5]。虽然目前临床上对于利妥昔单抗用于TTP的一线治疗仍存在争议,但在某些情况下,早期或一线使用利妥昔单抗治疗TTP可能改善疗效,提高患者的预后。利妥昔单抗通常耐受性良好,其相关不良反应事件多与输液有关,极少数情况下可能出现免疫紊乱,增加了机会性感染的风险。Testi等[9]报道了1例接受利妥昔单抗治疗的儿童TTP患者,在第6次使用利妥昔单抗后患者PLT计数恢复正常,ADAMTS13活性>80%,但患儿出现严重的肺炎表现,最终确诊感染新型冠状病毒。其致病机制尚未完全阐明,推测可能与利妥昔单抗作用于肺相关淋巴结和正常肺组织中的CD20阳性B淋巴细胞有关,患者出现严重低免疫球蛋白血症,导致免疫力低下,肺组织清除病毒的能力降低。

综上所述,TTP是一种致死性临床急危重症,病情凶险,早期诊断及及时有效的治疗对于疾病转归至关重要。对于血浆置换和糖皮质激素治疗效果不佳的患者应早期联合应用利妥昔单抗,可以显著提升临床缓解率,降低复发率。我们从本例患者成功救治经验中可以归纳出:(1)早期的血浆置换疗效肯定;(2)利妥昔单抗的使用需足量、足疗程(每周375 mg/m2,4～6疗程),文献报道中提到的使用6个疗程利妥昔单抗发生机会性感染的风险,可能与个体差异有关;(3)对于难治性或重症TTP患者,IVIG联合较大剂量甲泼尼龙冲击治疗仍起重要的作用;(4)难治性或重症TTP患者的临床病情评估、综合管理与中西医结合治疗是挽救患者生命与疾病康复的关键。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。