金莲花总黄酮胶囊成型工艺研究*

2023-09-11王海波蒋崇辉

广州化工 2023年10期

王海波，杨杰，蒋崇辉

(衡阳市中心医院，湖南衡阳 421001)

金莲花来源于毛茛科植物金莲花TrolliuschinensisBge.的干燥花，《中国药典》一部收载品[1]。金莲花作为药用，始载于《本草纲目拾遗》，该药味苦、寒、无毒，主治口疮、耳和目痛，具有明目、解岚瘴等功效[2]。近年来研究发现金莲花的药理作用还具有消炎、止痛、抑菌、抗氧化、抗病毒、抗癌等多种功效。

1 材料

1.1 仪器

755型紫外-可见分光光度计(全自动扫描波长)，上海菁华仪器有限公司；BK-RE-2A 型旋转蒸发仪，上海申胜生物科技有限公司；GSC-10L型磁力搅拌水浴锅，常州朗越仪器有限公司；SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司；HC2006G型分析天平，天津市天马仪器厂；ZRS-8G型溶出度仪，天津天光仪器有限公司；101-A5型电热恒温鼓风干燥箱，无锡玛瑞特科技有限公司；胶囊填充板，湖南常宏制药机械设备厂。

1.2 试剂与药物

1～2号胶囊壳，苏州胶囊有限公司；微粉硅胶、糊精、硬脂酸镁、乳糖、可溶性淀粉等药用物质，安徽山河药用辅料有限公司；YZ-100080芦丁标准品，北京索莱宝有限公司；金莲花总黄酮，南方医科大学中医药中药制剂学教研室自制；所用化学试剂均为分析纯，南京化学试剂股份有限公司。

2 方法

2.1 主药制备

采用纤维素酶辅助超声波提取金莲花黄酮，最佳工艺条件为：料液比1∶40，pH为4，超声功率90 W，酶添加量量为1.4%，乙醇浓度47.0%，提取温度39.0 ℃，提取时间30.0 min，再浓缩至无醇味，经HP 20树脂纯化，最后浓缩至一定体积，置于恒温鼓风干燥箱中40 ℃烘干，过筛(80目)，即得。

2.2 辅料

辅料种类筛选在查阅文献[3-9]和预试验基础上，本次实验选择了以下6种常用辅料：分别是羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、可溶性淀粉、乳糖、微粉硅胶、糊精、硬脂酸镁，按表1中各配方量进行筛选试验。

表1 不同辅料与主药的配方比例Table 1 Different proportions of excipients to main drug formulations (g)

2.2.1 吸湿率

将底部盛有NaCl过饱和溶液的烧杯，置于25 ℃恒温培养箱中24 h，样品平铺于干燥至恒重的称量瓶中，厚度约2 mm，精密称定，打开瓶盖，置于培养箱中，于0、3、6、12、24、48、72 h称定，计算其吸湿率，计算公式为：吸湿率=[(吸湿后药粉质量-吸湿前药粉质量)/吸湿前药粉质量]×100%。结果见表2。由此可知，乳糖、硬脂酸镁、微粉硅胶、糊精均具有良好的抗湿性。

表2 不同辅料与主药配方比例的休止角和平衡吸湿率Table 2 The angle of repose and equilibrium hygroscopicity of different proportion of excipients and main drug formula

2.2.2 休止角

采用固定漏斗法[10]测定休止角，平行测定5次，计算休止角的平均值。其结果见表2。

由表2可知，加入可溶性淀粉、微粉硅胶有助于改善药粉的流动性，乳糖、微粉硅胶还可以降低药粉吸湿性，故选择微粉硅胶、乳糖、可溶性淀粉作为辅料。

2.3 润湿剂

乙醇体积分数筛选按照主药、可溶性淀粉、乳糖、微粉硅胶1∶2∶2∶1的比例称取6份样品，分别加入10%、30%、50%、70%、90%乙醇制成相应的软材，过筛(20目)，置于恒温鼓风干燥箱中，温度调至40 ℃，干燥30 min后，进行整粒。然后取能通过1号筛，但不能通过5号筛的颗粒，再计算其成型率，计算公式为：成型率=(合格颗粒的质量/过筛前颗粒的质量)×100%，其结果见表3。

表3 乙醇体积分数对成型工艺的影响Table 3 Effect of ethanol volume fraction on molding process

由此可知，用70%乙醇作为润湿剂时，符合最佳要求。

2.4 主药与辅料比例筛选

将主药与辅料分别按1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5比例混合均匀，以70%乙醇为润湿剂进行制粒，以吸湿率、休止角、颗粒成型率为评价指标进行筛选，其结果见表4。

表4 主药与辅料比例对成型工艺的影响Table 4 Effect of ratio of main drug and excipient on molding process

由此可知，主药与辅料比例为1∶4时，制粒效果最为理想，吸湿率较低，流动性较好，颗粒成型率较高。

2.5 辅料用量比例筛选

将主药与辅料按1∶4比例混合均匀，以70%乙醇为润湿剂进行制粒，以休止角、吸湿率、颗粒成型率、堆密度等作为评价指标，进行计算并综合评分，其公式为：综合评分=(25/最大成型率)×成型率+(20/最大堆密度)×堆密度+(最小休止角×20)/休止角+(最小吸湿率×35)/吸湿率，其中堆密度采用量筒法[11]进行测定，公式为堆密度=样品质量/样品体积，其结果见表5。

表5 辅料用量比例对成型工艺的影响Table 5 The influence of the proportion of excipients on the molding process

由此可知，处方6的综合评分最高，故可确定乳糖与可溶性淀粉最佳比例为2：1，微粉硅胶用量为20%。

2.6 正交试验优化

根据上述结果，本次实验选择乳糖与可溶性淀粉比例(A)、主药与辅料比例(B)、乙醇体积分数(C)、微粉硅胶用量(D)作为影响因素，测定主药与辅料按照不同的比例进行混合，以休止角和平衡吸湿率作为评价指标，计算综合评分，其公式为：综合评分=(休止角/最大休止角×50%+平衡吸湿率/最大平衡吸湿率×50%)×100%，采用L9(34)正交试验优化成型工艺，其结果见表6。

表6 正交试验与结果Table 6 Orthogonal test and results

由此可知，各因素影响程度依次为乙醇体积分数>主药与辅料比例>微粉硅胶用量>乳糖与可溶性淀粉比例，最优工艺为乳糖与可溶性淀粉比例2∶1，主药与辅料比例1∶4，乙醇体积分数70%，微粉硅胶用量20%。

2.7 质量检测

2.7.1 装量差异

随机抽取10粒胶囊，按照《中国药典》规定进行测定，结果平均装量为0.4370 g±10%，符合2020年版《中国药典》规定。

2.7.2 含水量

精密称取颗粒2.0 g，置称量瓶中，按照《中国药典》规定进行测定，平行测定3次。结果含水量分别为2.00%、4.34%、3.70%，符合2020年版《中国药典》的规定。

2.8 临界相对湿度测定

将颗粒干燥至恒重，取7份，每份约1 g，平铺于称量瓶底部，精密称定质量，分别置于55%、50%、45% H2SO4及NaBr、NaCl、KCl、KNO3过饱和盐溶液(相对湿度分别为29.45%、41.52%、48.52%、59.70%、75.29%、84.26%、97.48%)的干燥器内，室温下放置7 d，取出，称定质量，计算吸湿率。其结果见图1。