北京儿童医院张蕊、张晴、尉莉和段彦龙团队证明芦可替尼可用于治疗儿童HAVCR2突变相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

近期，国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院张蕊、张晴、尉莉和段彦龙教授团队在《英国血液学杂志》（BRITISH JOURNAL OF HEMATOLOGY，IF=6.5）上发表了题为“Efficacy of ruxolitinib for HAVCR2mutation-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and panniculitis manifestations in children”的文章，证明了芦可替尼在儿童HAVCR2突变相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）和脂膜炎中可获得良好的疗效。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种以严重的全身性炎症为特征的综合征，临床上多表现为发热、肝脾肿大，并伴随皮疹、淋巴结肿大及神经症状的发生，具有死亡率高的特点。基因缺陷或家族遗传往往是原发性（遗传性）HLH发生的重要原因。目前原发性HLH的诊疗仍主要参照国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案，其治疗仍分为初始（1-8周）治疗和造血干细胞移植/后续治疗，初始治疗时即合并应用环孢素A、依托泊苷和地塞米松。

HAVCR2基因编码T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（TIM-3），该基因突变可以导致持续的免疫激活和炎性细胞因子的产生。该基因的纯合突变往往导致皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）或皮下脂膜炎样病变，且多合并HLH，SPTCL的治疗目前主要靠高强度的化疗，而化疗的相关副反应较大。

此研究共纳入6例诊断为SPTCL或脂膜炎的病例，中位发病年龄10.5岁（0.8-12.4岁），均携带HAVCR2（p.Y82C）纯合突变；5例出现皮损（皮下结节/斑块和/或溃疡），并发生HLH。患儿常规应用抗生素、皮质类固醇联合化疗和免疫抑制剂，如羟氯喹、环孢素A（CsA）、他克莫司、霉酚酸酯、托珠单抗，但效果不佳且存在较多的不良反应。

芦可替尼（Ruxolitinib）是一种选择性激酶抑制剂，其主要靶点是Janus相关激酶（Janus associate kinases，JAKs），它可以通过阻断JAK-STAT信号通路而发挥作用，从而抑制炎症反应。芦可替尼已被FDA批准用于炎症性疾病的治疗，并取得了较好的效果。上述6例患儿由于化疗效果不佳，应用芦可替尼单药或联合激素治疗后，疾病症状得到迅速缓解并长期维持。该结果提示，HAVCR2基因突变有可能作为原发HLH的主要致病原因之一纳入遗传突变筛选，为临床诊断和治疗提供新的证据。更重要的是，对于携带HAVCR2基因突变的SPTCL合并HLH患儿，芦可替尼具有良好的治疗效果，可避免大剂量化疗带来的毒副反应。该药物为这类患者提供了一种新的治疗选择，同时为采用异基因造血干细胞移植根治此类疾病创造了条件。