基于中医传承辅助系统肾病蛋白尿防治组方配伍规律的数据挖掘研究

李妮,张倩,李芳,王吉磊,陈丽静,张红艳

(山东中医药大学第二附属医院,山东 济南 250001)

蛋白尿是慢性肾脏病常见的临床表现之一,也是导致肾功能进行性减退的独立危险因素,因此,降低蛋白尿成了治疗肾脏病的关键。中医认为蛋白质属于精微物质,为脾胃后天之本运化水谷而得,封藏于肾,故将蛋白尿归为“水肿”“尿浊”“精微下注”“虚劳”等范畴,属于虚损之证。白志军教授从事肾病临床与教学工作30余年,在中西医结合治疗肾病蛋白尿方面经验丰富,善用经方,而不拘泥于经方,在疾病的治疗过程中灵活选方用药,疗效显著。本研究基于“中医传承辅助平台”(V1.1)软件,对其治疗肾病蛋白尿的处方进行了分析,挖掘了用药规律,以期为肾病蛋白尿的防治提供新的治疗思路和理论依据。

1 资料与方法

1.1 处方来源收集2018年1月至2020年12月山东中医药大学第二附属医院肾病诊疗中心白志军教授接诊患者的治疗处方(包括门诊处方和住院处方)。

1.2 处方筛选纳入的处方需医案信息齐全,诊断明确,方药完整。通过筛选,共纳入处方110张,涉及中药139味。

1.3 纳入与排除标准纳入标准:西医诊断为蛋白尿,且尿蛋白检查阳性或尿微量白蛋白高于正常值;中医诊断为“水肿”“尿浊”“虚劳”以及“精微下注”等。

排除标准:其他原因引起的水肿患者(如心源性水肿,肝源性水肿等),医案信息记录不清晰的患者。

1.4 中药名称规范参考《中国药典》2020年版对中药名称进行规范化处理,其中未收录的中药饮片名称参考2012年版《山东省中药材标准》及2012年版《山东省中药饮片炮制规范》进行规范,详见表1。

表1 中药名称规范

1.5 数据录入及核对由专人将筛选出的处方录入中医传承辅助系统,建立“肾病蛋白尿”方剂数据库;再由双人负责录入数据审核,以保证录入数据的准确性及研究结果的可靠性。

2 数据分析

2.1 提出数据源在“数据分析”项下“处方名称”项中输入“肾病蛋白尿”,提取出治疗肾病蛋白尿的全部方剂。

2.2 药物频次及组方规律分析利用中医传承辅助系统(V1.1)“数据分析”模块中的“组方分析”功能对药物频次、组方规律进行分析;运用Excel对药物的归类、四气五味进行统计。

2.3 新方分析设置合适的相关度和惩罚度,进行聚类分析,得到新组方,并可以实现网络可视化展示。

3 结果

3.1 中药药类分析根据新世纪第三版教材《中药学》,将中药进行归类统计分析,结果见表2。

表2 中药药类频数

从表2可知:补气类药物出现的频次为416次,占频数超过20次药物的37.72%,在肾病蛋白尿的治疗中居主导地位,其次为清热类药物,出现频次为320次,尤以清热解毒类最多,频次为272次,占总频数16.36%,仅次于补气类药物。此外,化瘀止血、利水消肿以及固精缩尿止带类药物出现频次分别为154次、130次和115次,占比分别为9.26%、7.81%和6.92%。综上所述,肾病蛋白尿的主要治则为健脾益气、清热解毒,兼化瘀止血、利水消肿以及涩精止尿。

3.2 药物频次分析共纳入方剂110首,涉及中药139种,其中,出现频次≥20次的中药有22种,见表3。出现频次前10位的药物依次为白花蛇舌草、黄芪、半枝莲、白茅根、炙甘草、茯苓、白术、党参、山茱萸、丹参(见图1)。

图1 使用频次前10的药味

表3 肾病方剂药物频次排序(频次≥20次)

3.3 药物性味归经分析根据药物的性味归经进行统计,分析发现治疗肾病的药物,按四气划分,以寒性为主(占36.16%),平性次之(占 31.471%);按五味划分,以甘味为主(占38.21%),苦味次之(占28.69%);按归经划分,以胃经为主(占16.92%),肺经、脾经、肝经次之(分别占16.83%、16.50%、14.23%),结果见表4、图2～4。

图2 药物四气频率统计

图3 药物五味频率统计

图4 药物归经频率统计

表4 药物四气、五味、归经统计表

3.4 关联规则分析设置支持度70(即A+B药物组合同时出现频次≥70次),出现频次≥70次的药物组合58个,涉及中药8种,其中药物组合出现频次前5位由高到低依次是:黄芪+白花蛇舌草、半枝莲+白花蛇舌草、半枝莲+黄芪、半枝莲+黄芪+白花蛇舌草、白茅根+黄芪;设置置信度为0.99(即药物A出现随后药物B也出现概率≥99%),出现频次≥70次的药物组合关联规则有26条。结果见表5～6和图5。

图5 肾病方剂药物组合网络

表5 肾病方剂药物组合分析(频次≥70次)

表6 肾病方剂药物组合关联规则分析(支持度70,置信度0.99)

3.5 复杂系统聚类分析设置相关度为8,惩罚度为8,2味药核心组合104个,演化出核心组合5个,依次分别是:五味子+炒僵蚕+丹参+苍术、仙鹤草+猪苓+当归+大蓟+小蓟、砂仁+白茅根+白术+木香、山茱萸+虎杖+木香+砂仁+金樱子以及炒僵蚕+太子参+党参+金樱子+苍术。

4 讨论

4.1 对肾病蛋白尿的认识中医学理论中并无“蛋白尿”这个名称,根据蛋白质的性质和作用将其归为“精微物质”,由脾胃运化水谷而得,经心肺输布营养全身,入肾脏补充先天之精且封藏于此,故认为蛋白尿为“精微不固”“精气下泄”,属于虚损之证,与脾肾两脏功能失调关系最为密切。脾为后天之本,气血生化之源,主运化,升清、降浊;脾气亏虚,升清乏源,水谷精微不能上升,清浊不分而向下输至膀胱形成蛋白尿。肾主藏精并主体内水液代谢,精能化气,分清别浊,清者上输于脾肺,浊者下注膀胱;肾精不足、肾气虚衰、气化无力则引起升清降浊异常,精气不升反而下泄,下注膀胱而从小便排出,发为蛋白尿[1]。白志军教授认为肾病蛋白尿的病机特点为本虚标实,本虚主要是脾肾亏虚、气阴不足,标实为瘀血、热毒、水湿;主要治则以健脾固肾益气为首要,重视清热解毒,贯穿活血化瘀。与中医学历来对蛋白尿病机的认识及治则基本相符。

本研究发现,白志军教授治疗肾病蛋白尿的用药范围较广,以补气药、清热药、化瘀止血药、利水消肿药以及收涩药运用最多。

4.2 基于中医传承辅助系统治疗肾病蛋白尿方剂分析

4.2.1 药类分析从药类频次统计结果看,补虚药的使用频率最高,尤以补气药占比最大,符合肾病蛋白尿本虚的根本病机。白志军教授善用黄芪、党参、太子参、白术、甘草等补气药,补益肺脾肾之气,纠正人体气机的病理偏向[2]。其次为清热类药物,尤以清热解毒药最多,常用药物为白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓等。药理学研究表明[3],清热解毒类中药具有良好的抗菌消炎、抑制免疫反应作用,可有效抑制肾小球内炎性细胞浸润,保护肾功能。久病入络,病久为瘀,血瘀是导致肾病蛋白尿不可忽视的因素,并贯穿于疾病始终,故补益脾肾的同时兼顾活血化瘀,标本同治,亦可使全方滋而不腻。现代药理研究证明[4],活血化瘀药可以提高肾血流量,改善肾微循环,促进组织修复。此外,蛋白尿患者多伴有水肿、血尿,治以利水消肿、固精缩尿止带,常用药物有茯苓、泽泻、猪苓、山茱萸以及金樱子等。

4.2.2 药物性味分析从药物的性味统计分析结果可以看出,药性以寒、平、温为主,符合肾病蛋白尿属湿热证的辨证治疗原则,亦遵循“热者寒之、寒者热之”的用药规律。药味以甘、苦和辛累积频率最高。甘能补、能和、能缓,有补益、缓急、调和、渗泄的作用[5],且药理研究表明[6],甘味药具有调节机能,补其机体不足,增强机体抗病能力等方面的作用。由于肾病蛋白尿患者多为素体虚弱,肾病迁延日久,耗气伤阴,脏腑功能虚损,脾肾不足,进而发病,甘味药的使用切合本虚的病机,居用药频次之首。蛋白尿的形成多以邪实为主,即使本虚也是因实致虚,而邪实之中又以湿热和血瘀最为多见,更有“湿热不除,蛋白难消”“瘀血不去,肾气难复”的说法[7]。苦能泄、能燥,有泄热燥湿的作用,辛能散、能行,具有发散行气血的作用。“辛开苦降”可使气机调畅,湿热得化,水肿消散,对肾脏病的治疗有较好的临床疗效[8],亦与清热利湿可明显降低蛋白尿的临床研究相符[9]。

4.2.3 药物归经分析根据历代医家论述[10-15],结合临床观察,肾病蛋白尿的病位多在脾肾两脏,从使用药物的归经统计分析看,归脾胃经药物使用频次最高,“脾胃为后天之本”,主统摄升清,健脾和胃可使气血津液化源充足,又可资肾气,补肾元,精微得固,减少蛋白尿的漏出。其次为肺经,肺为肾之母脏,六淫之邪首先犯肺,肺失宣肃,运化失职,侵及肾脏,肾气亏虚,封藏失职,精微不固,即母病及子,导致蛋白尿反复发作或加重。这与许多医家认为该病发病期水肿多因风邪犯肺,治宜宣肺利水,通调水道的认识一致。从肝论治并非肾病蛋白尿的主要治疗途径,但从统计结果看,归肝经药物位居第四,究其原因,有以下3点:①“肝肾同源”,肝失疏泄,下劫肾阴,导致肾失闭藏,精气外泄,导致肾病后期少阴肾水不足,厥阴肝风内动,治以滋阴潜阳、平肝熄风[16];②此病患者多因病程迁延日久而情志抑郁不舒,肝气疏泄失常,使病情更加缠绵难愈,调畅气机,疏肝解郁便显得更加重要,且临床研究表明[17],疏肝理气可以从根本上预防肾病综合征的复发;③归肺脾肾经的药物多可兼入肝经。

4.2.4 主要药物及药物组合分析

4.2.4.1 白花蛇舌草/半枝莲白花蛇舌草性寒,味微苦、甘,归胃、大肠、小肠经,具有清热解毒、利湿通淋的功效[18]。半枝莲性寒,味辛、苦,具有清热解毒、化瘀利尿的功效。两药皆属于清热解毒利尿类中药,在临床中多以药对形式出现,具有协同抗炎、增强机体免疫力的作用,在抗肿瘤治疗中研究较多,疗效确切。清热利湿类中药在肾病治疗过程中起重要作用,有文献报道[19],白花蛇舌草在治疗肾脏疾病蛋白尿方面效果明显,但其发挥作用的有效成分及作用机理尚未有相关研究。

4.2.4.2 黄芪是补虚药中使用频次最多的药物,其性温,味甘,归肺、脾经,具有补气升阳、利水消肿等作用[20]。黄芪治疗水肿最早见于《金匮要略》,记载“风水,脉浮身重、汗出恶风者,防己黄芪汤主之”。近年来,关于黄芪治疗水肿的研究越来越多,其药理研究表明,黄芪具有减少尿蛋白、降低血肌酐、改善低蛋白血症等作用,对慢性肾脏病的预后具有良好作用[21]。

4.2.4.3 白茅根性寒,味甘,归肺胃膀胱经,具有凉血止血、清热利尿的功效。临床上被广泛用于慢性肾脏疾病的治疗,能有效缓解急、慢性肾炎、IgA肾病等患者的尿蛋白和血尿症状[22-24]。现代药理研究表明,白茅根的主要活性成分为糖类,具有调节机体免疫功能和抗肾纤维化的作用,可有效降低尿蛋白[25-26],其作用机制可能是通过免疫调节,平衡Th1/Th2比例,抑制IL-2、IL-6的分泌及TGF-β1的表达,从而抑制肾纤维化[24]。

4.2.4.4 炙甘草作为中药“国老”,具有调和诸药、缓和药性、降低药物毒性的作用,常在中药方中行佐、使之功,故用药频率较高。近年来,有关甘草对肾脏疾病的治疗作用越来越受关注。研究发现[27-28],甘草酸对慢性肾脏病的进展有逆转作用,可以降低尿蛋白的排泄,改善肾功能,延缓终末肾衰的发展。

5 结论

本研究结果表明,白志军教授认为肾病蛋白尿的基本病机是本虚标实,本虚主要是脾肾亏虚、气阴不足,标实为瘀血、热毒、水湿。治则以健脾固肾益气为首要,重视清热解毒,贯穿活血化瘀。用药以补益药、清热药、利水消肿药以及活血化瘀药应用最多。基于中医传承辅助平台,利用数据挖掘功能,得到防治肾病蛋白尿的5个核心组合,为肾病蛋白尿的临床治疗及新药研发提供了新思路,但核心组合的价值尚需通过基础药理实验及临床药效试验进一步验证。