索拉非尼致重症药疹1例并文献复习*

叶 飞,熊 莉,胡雪莲△

(陆军军医大学第二附属医院:1.药剂科;2.皮肤风湿免疫科,重庆 400037)

索拉非尼是一种口服的多激酶抑制剂,可抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成。临床用于治疗肝细胞癌、肾细胞癌和甲状腺癌。手足皮肤反应是其常见不良反应,但导致重症药疹如Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)/中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)却罕有报道。SJS和TEN被认为是同一系统疾病[1],主要根据体表皮肤剥脱百分比鉴别。SJS体表皮肤剥脱面积不到10%,而TEN体表皮肤剥脱面积超过30%。SJS/TEN会严重危害患者生命,患者1年内致死率高达34%[2]。本文报道了1例索拉非尼致TEN案例,以期为临床诊治提供参考。

1 临床资料

患者,男,40岁,因“全身皮肤弥漫性红斑、大疱伴表皮松解3 d”入院。患者诉2021年9月于外院确诊肝癌,2021年12月8-14日及2022年1月10-18日口服甲磺酸索拉非尼片(青峰医药集团,批号210709)0.4 g/次,2次/d。2022年1月18日患者出现乏力、咽痛、流涕,无发热、寒战、咳嗽、咳痰、腹痛腹泻、肌肉酸痛等不适。遂口服药物六神丸、布洛芬缓释胶囊、复方甘草片、氯雷他定片及润燥止痒胶囊,但上述症状无明显缓解,当日夜间大汗淋漓,伴寒战。2022年1月19日起床后发现颈部、胸部、腹部出现弥漫性红斑伴松弛性水疱。遂至当地医院就诊并给予对症治疗,患者皮肤暗红斑、水疱面积迅速波及全身,并出现表皮剥脱伴大量渗出,如烫伤样外观。患者及家属为求进一步治疗于2022年1月20日至本院急诊科进行检查。肝功能:丙氨酸氨基转移酶91.4 IU/L,天门冬氨酸氨基转移酶213.2 IU/L,总蛋白59.2 g/L、清蛋白32.4 g/L,胆红素水平正常;肾功能:肾小球滤过率90 mL·min-1·1.73 m-2),尿素11.67 mmol/L,肌酐91.6 μmol/L;血常规:白细胞计数5.00×109/L,中性粒细胞百分率86.9%,嗜酸性粒细胞百分率为0,红细胞计数4.67×1012/L,血小板计数91×109/L,血红蛋白127 g/L;C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)60.2 mg/L;降钙素原(procalcitonin,PCT)1.46 ng/mL;凝血指标正常;电解质:钾4.55 mmol/L,钠125.9 mmol/L。急诊科予以输注甲泼尼龙40 mg及补钠等治疗,次日转入皮肤风湿免疫科。既往史:乙型病毒性肝炎病史20余年,既往未规律抗病毒治疗,近半年使用“恩替卡韦片 1片/d”治疗。2021年9月行肝癌切除术,2022年1月行射频消融术。否认药物、食物过敏史。个人史、婚育史及家族史无特殊。体格检查:体温36.5 ℃,脉搏90次/min,呼吸20次/min,血压176/94 mmHg;身高170 cm,体重69 kg。全身皮肤弥漫性暗红斑,在红斑处出现大小不等的松弛性水疱和表皮松解,疱液澄清伴大量渗出,尼氏征阳性,如烫伤样外观。口腔及鼻黏膜未见明显糜烂及水疱,眼睑无明显红肿。腹部沿右侧肋缘可见长约30 cm弧形陈旧性手术瘢痕。

入院诊断:(1)重症药疹,中毒性表皮坏死松解症;(2)肝癌术后;(3)慢性乙型病毒性肝炎;(4)皮肤软组织感染。入院时暂停所有院外服用药物,临床药师利用诺氏评分表及ALDEN评分表确定索拉非尼“很可能”为致敏药物。中毒性表皮坏死松解症严重程度(severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis,SCORTEN)评分为3分,完善相关检查并送分泌物培养及血培养。立即给予甲泼尼龙40 mg静脉滴注(每日2次)+静脉注射人免疫球蛋白400 mg/kg静脉滴注(每日1次)以抑制免疫反应,瑞巴派特护胃,氯化钾缓释片补钾及碳酸钙D3片补钙。再次使用恩替卡韦抑制病毒,同时维持水及电解质平衡,加强营养,清创换药,抽取疱液等支持治疗。临床药师会诊排除头孢菌素及青霉素过敏史后建议给予头孢呋辛1.5 g静脉滴注(每8小时1次)+莫匹罗星软膏外用抗感染。入院第3天,患者体温正常,四肢出现少量新发水疱,继续清创换药并行疱液抽取术,予以莫匹罗星软膏及油纱外用。入院第4天,全身皮肤暗红斑,80%皮肤表皮松解,双侧小腿及右侧手臂新发数颗松弛性水疱。伤口分泌物培养结果为苯唑西林敏感的金黄色葡萄球菌。病毒筛查TORCH阴性;BK/JC/EB/巨细胞病毒核酸阴性;乙型肝炎病毒DNA载量为1.31×102,停用静脉注射人免疫球蛋白,继续使用头孢呋辛抗感染。入院第6天,患者皮肤新发水疱及渗液较前明显减少,甲泼尼龙减量为60 mg静脉滴注(每天1次)。入院第10天,患者全身皮肤无新发水疱,无明显渗液,口腔未见明显充血点,眼睑无明显红肿。甲泼尼龙继续减量为40 mg静脉滴注(每天1次)。入院第13天,患者全身皮肤无新发水疱,无渗液,皮肤痂壳脱落。复查血常规白细胞计数、CRP及体温均正常,临床药师建议停用头孢呋辛,医生采纳建议。入院第18天,患者全身皮肤干燥,无渗液,原皮肤糜烂处新生表皮形成,恢复可。糖皮质激素更换为泼尼松片40 mg口服(每天1次)。入院第21天(2022年2月10日),患者全身创伤愈合可,未诉特殊不适,拟出院。出院诊断:(1)重症药疹,中毒性表皮坏死松解症;(2)肝癌术后;(3)慢性乙型病毒性肝炎;(4)药物性肝损伤;(5)皮肤软组织感染。出院带药泼尼松片(30 mg服用1 d,20 mg服用2 d,10 mg服用2 d)、恩替卡韦胶囊0.5 mg口服(每天1次)、复方甘草酸苷片2片口服(每天3次)、瑞巴派特片100 mg口服(每天3次)、氯化钾缓释片0.5 g口服(每天1次)、莫匹罗星软膏外用、维生素E珍珠乳膏外用。

2 讨 论

对于SJS/TEN患者,及时停用致敏药物、评估疾病严重程度与启动支持治疗是重要的治疗原则。明确致敏药物对重症药疹患者至关重要,因为早期停用该药可能改善预后[3]。此外,也可避免患者康复后再次暴露于该药物。

导致SJS/TEN的常见药物包括别嘌醇、抗癫痫药物、磺胺类药物、非甾体抗炎药等,近年来靶向抗癌药及免疫检测点抑制剂所致的SJS/TEN逐渐引起临床重视,其中伊马替尼、维罗非尼、利妥昔单抗较为常见[4],而索拉非尼所致SJS/TEN罕有报道。本研究中临床药师采用诺氏评分表[5]及ALDEN评分表[6]对可疑药物与药疹的因果关系进行判定,索拉非尼“很可能”导致该患者TEN。ALDEN评估量表是专门针对SJS或TEN设计,在评估可疑药物与SJS/TEN因果关系时较诺氏评分表更加敏感可靠[7]。本例患者服用恩替卡韦已近半年,排除导致TEN的可能。根据诺氏评分表,院外服用的6种药物与药疹的因果关系均为“可能”,且布洛芬与索拉非尼的评分相同。而根据ALDEN评分量表,布洛芬使用时间仅1 d且患者之前服用过同类药物并未出现过敏或药疹情况,因果关系为“不可能”;索拉非尼的因果关系为“很可能”。故停用索拉非尼及其他可疑药物,仅保留恩替卡韦继续使用。恩替卡韦具有抗病毒作用,可防止糖皮质激素抑制免疫从而激活乙型肝炎病毒。

TEN发病前可能出现类似上呼吸道感染的症状,该患者2022年1月18日出现的乏力、咽痛症状有可能是TEN的“前驱症状”。重症药疹患者常因“前驱症状”而服用其他药物使因果关系的判断变得更加复杂。大部分SJS/TEN患者会出现眼、口、鼻及生殖器黏膜损伤症状[8],但该患者眼、口、鼻黏膜受累并不明显。患者确诊TEN后,应快速判断疾病的严重程度及预后,SCORTEN评分≥2分的患者应收至重症监护病房、烧伤病房或皮肤专科病房。该患者入院时SCORTEN评分为3分[9],预测死亡风险为32%,故在皮肤专科病房进行治疗。

SJS/TEN患者死亡的主要原因为脓毒症。由于皮肤黏膜屏障破坏,发生感染的风险较高,但并不建议预防性使用全身性抗菌药物。抗菌药物的使用需特别警惕再次过敏及二重感染的风险。复旦大学附属华山医院皮肤科回顾性分析了213例SJS/TEN患者[10],皮肤软组织感染中最常见的病原菌为金黄色葡萄球菌。本研究中,患者入院时全身多处表皮松解伴渗液,且PCT及CRP水平均升高,考虑皮肤软组织感染。患者社区发病,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌可能性较小,仔细询问患者排除青霉素及头孢菌素过敏史后,临床药师建议经验性使用头孢呋辛抗感染并密切观察有无皮疹加重。结果患者耐受良好,4 d后创面分泌物培养为金黄色葡萄球菌,证实入院当天抗菌药物选择正确。

已报道的7例[11-17]索拉非尼所致重症药疹患者大部分为亚洲黄种人。韩国报道了1例SJS患者及2例多形红斑患者都存在HLA-B*46:01等位基因[15],而该基因在韩国一般人群中相对罕见(占8.87%)。提示索拉非尼所致重症药疹可能与基因多态性有关,但这尚需进一步研究明确。对于SJS/TEN患者的系统性治疗药物,目前缺乏明确的高级别循证医学证据。糖皮质激素可抑制炎症反应,但是否能降低致死率仍存在争议。有meta分析纳入了1 209例重症药疹患者,其中367例患者使用了糖皮质激素与支持治疗,与单纯支持治疗比较,糖皮质激素降低了死亡风险[18]。

综上所述,索拉非尼导致TEN罕有报道但可危及患者生命。尽早识别并停用致敏药物至关重要。临床药师通过详细的药学问诊及文献查阅可协助医生明确致敏药物。在评估可疑药物与SJS/TEN因果关系时,ALDEN评分较诺氏评分更加敏感可靠。当患者出现重症药疹时,应及时停用致敏药物并给予糖皮质激素及对症支持治疗。