糖尿病足发病风险预测模型的研究进展*

冉 倩,田 娇 综述,赵锡丽 审校

(重庆医科大学附属第二医院内分泌代谢病科,重庆 401336)

糖尿病足(diabetic foot,DF)是糖尿病患者最严重的慢性并发症之一,也是导致非创伤性下肢截肢最主要的原因[1]。一项荟萃分析显示,DF患者截肢率为33%[2],且早期复发率高(1年内为31%,3年内为65%)[3]。研究表明,创面经久不愈不仅会并发疼痛、严重感染,还会引起患者焦虑、抑郁,明显降低患者治疗积极性和生活质量,并给卫生保健系统造成重大经济负担[4-6]。因此,早期甄别DF高危人群,及时启动个性化预防、干预方案,对降低患者急诊就诊率、再入院率、伤残率和医疗卫生费用等具有重要意义。风险预测模型作为一种新型、科学有效的评估工具,在国内外临床中被广泛应用,但DF发病风险预测模型的构建尚处于起步阶段。本文旨在通过文献回顾,综述近年来国内外DF风险预测模型相关研究,为构建我国本土化DF风险预测模型提供借鉴。

1 风险预测模型的概述

风险预测模型是指通过数学公式等估计特定疾病、状况存在(诊断模型)或在未来发生(预后模型)的概率或风险[7-8]。早在1998年,美国学者凭借Framingham队列研究构建了冠心病风险预测模型[9],我国也于2006年开发了首个缺血性心血管疾病风险预测模型[10]。随着精准医疗模式的大力推广,风险预测模型在临床实践、临床指南、流行病学、个人或社会等方面被广泛应用[11]。风险预测模型构建流程包含多个步骤。(1)确立研究问题、选择数据来源:并非所有的问题都适合预测模型解决,不同类型的预测模型需要用不同来源的数据回答。(2)设计和实施研究方案、数据管理和质量控制:建议用多重插补法处理缺失值[12],确定建模集和验证集。通常建模集、验证集的样本数分别为总样本的70%、30%[13]。(3)筛选预测因子、构建模型:通过专业领域经验、文献回顾或统计学方法等多种策略筛选预测因子。(4)验证模型:包括内部验证和外部验证。常见的评价指标为灵敏度、特异度、区分度和校准度,外部验证分为领域验证、空间验证和时段验证。(5)模型的评价和更新:即使经验证有效的模型,其性能也可能随时间变化而下降,需要不断迭代和更新。

2 DF发生的危险因素

近年来,DF受到广大研究人员的重视,其预防、诊疗和管理的报道、指南层出不穷。至于相关影响因素,不同研究的结论不尽相同,主要集中在以下方面。(1)患者因素:男性、吸烟、高龄、高体重指数(BMI)、低文化水平、低收入患者更容易发生DF[14-17]。患者年龄、性别和文化程度是糖尿病神经病变的有效预测因子[18],而神经病变与DF息息相关[19]。研究显示,曾接受DF教育的患者有更高水平的足部自我护理能力,能较好地规避DF高危因素[20-21]。(2)疾病相关因素和生化指标:包括糖尿病病程、合并其他疾病、存在糖尿病并发症、糖化血红蛋白(HbA1c)、高密度脂蛋白(high density liptein,HDL)等。YOUNIS等[22]报道,长病程患者的DF发生率约为短病程的1.06倍[95%置信区间(95%CI):1.027～1.100],HbA1c>10%的患者发生DF的风险明显增加。AHMADI等[23]发现,HDL与DF的发生呈负相关(β=-0.118),其保护机制可能与HDL对免疫细胞的抗炎作用有关[24]。多项研究表明,高脂血症、高血压、冠心病、脑卒中等会明显增加DF发生率[25-27]。糖尿病并发症类别越多,DF患病率和截肢率越高[28],糖尿病神经病变、视网膜病变、肾脏病变已被证实是DF的独立影响因素[29-30]。(3)治疗因素:单独或联合使用胰岛素治疗比口服降糖药物的患者更容易发生DF[31],前者DF患病率为后者的3.61倍(95%CI:1.82～7.15)[32]。(4)足部情况:足部创伤/溃疡/截肢史、坏疽、灰指甲、足部畸形、足部皮肤异常(如温湿度异常等)和伴真菌感染是DF的独立危险因素[33-36]。另外,ZHANG等[37]报道,踝肱指数(ankle-brachial index,ABI)为<0.9、0.9～<1.3、≥1.3时,对应的DF患病率分别为25.63%、3.05%、26.19%,因此,异常ABI(正常范围为0.9～<1.3)常被视为DF发生和复发的早期预测指标[38]。上述因素可为构建DF风险预测模型提供了参考。

3 DF风险预测模型的研究现状

3.1 基于传统统计学方法构建的DF风险预测模型

3.1.1基于COX回归模型

BOYKO等[39]最早于2006年对西雅图退伍军人医疗中心1 285例糖尿病患者进行了平均3.38年的前瞻性队列研究,通过临床评估和邮寄问卷方式收集患者资料。其应用COX比例风险模型获得7项独立影响因素:HbA1c、视力障碍、单丝试验不敏感(提示存在周围神经病变)、足癣、灰指甲、足部溃疡史和截肢史,最终形成评分系统类模型。该模型根据分数将受试者划分为不同风险等级:<1.48分为最低风险、1.48～<2.00分为次低风险、2.00～2.61分为次高风险、>2.61分为最高风险。该作者还开发了可供下载的电子文档以便于用于计算。该模型在第1、5年随访时曲线下面积(area under the curve,AUC)分别为0.81、0.76,说明区分度良好。但该研究未行外部验证,且纳入对象以2型糖尿病男性老年患者为主,能否适用于其他群体(如女性、年轻受试者或1型糖尿病患者)有待进一步探讨。

3.1.2基于logistic回归模型

3.1.2.1基于回顾性队列研究

MONTEIRO-SOARES等[40]开展了一项包括360例糖尿病患者的回顾性队列研究,通过logistic回归分析筛选得到8项预测因子。其对BOYKO等[39]构建的模型进行了外部验证和增量更新,增加的变量为穿中、高危鞋。评分分类:<3.87分为最低风险、3.87～<5.67分为次低风险、5.67～6.81分为次高风险、>6.81分为最高风险。结果表明,新模型纳入鞋类变量后效能明显改善(AUC=0.88),在对不同性别患者进行亚组分析后,模型效能仍然保持稳定。相较于原始模型,新模型有更高的特异度(91%vs.87%)和阳性似然比(6.52vs.4.70),说明优化模型预测效果更佳。但该模型样本仅来源于一所三级医院,样本代表性不足,还需在初级保健机构中进行验证,以提升其临床应用价值和预测可靠性。2019年,HEALD等[41]通过回顾性队列研究和logistic多元回归,对来自46所初级卫生保健机构的16 852例糖尿病患者长达12年的随访资料进行分析,最终纳入5项(HbA1c、年龄、单丝试验不敏感、肌酐、脑卒中史)危险因素,并以各因子回归系数构建出DF发病风险概率计算方程。经Hosmer-Lemesshow检验,模型AUC为0.65(95%CI:0.62～0.67)。该研究样本量足够、得到的预测因子临床容易获得,具有一定的临床适用性,为医护人员早期识别DF提供了方便快捷的筛查工具。但该研究缺乏外部验证,外推上具有一定的局限性。

3.1.2.2基于前瞻性队列研究

2016年,MONTEIRO-SOARES等[42]通过前瞻性队列研究分析了293例糖尿病患者资料,应用logistic多元回归筛选得到8项预测因素,包括足部特征和DF特征两类,并对危险因素赋值形成DIAFORA评分工具,该工具还能对DF不良预后——下肢截肢进行危险分层。危险因素赋值及评分如下:1分(足畸形)、3分(足部溃疡或截肢史)、4分(神经病变、感染、多发性DF溃疡)、7分(外周动脉病变、骨骼受累)、10分(坏疽);低风险为<15分,中风险为15～25分,高风险为>25分。原文献中有详细的危险因素规则说明,还列举了不同严重程度的临床病例评分,可供使用参考。该模型AUC为0.91(95%CI:0.87～0.95),对截肢风险预测的AUC为0.89(95%CI:0.84～0.93),说明其拥有较好的预测能力。但该研究纳入的患者平均年龄较大(67.6岁)、糖尿病病程较长(18.1年),是否适用于短病程或者初诊的年轻患者还有待进一步临床验证。

3.1.2.3基于病例对照研究

TOMITA等[43]在日本开展了一项为期6年的病例对照研究,以108例DF患者为病例组,将同期因血糖控制不佳或糖尿病并发症(DF除外)住院的糖尿病患者设为对照组,两组患者年龄性别匹配。采用logistic多元回归分析,最终确定了5个影响因素:病程、双眼(矫正)视力下降、肾小球滤过率降低、单身、体力劳动者,各因素OR值取整即为该影响因素的分值。其以316例门诊患者数据资料进行外部验证并绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC),得到AUC为0.865(95%CI:0.83～0.91),风险评分≥7分为最佳截断值,此时灵敏度、特异度为56.9%、95.2%,提示该模型区分度良好。但本研究为回顾性病例对照研究,仅获得5个模型变量,未能纳入更多与足部相关的变量,可能会降低模型的预测性能。此外,其未报告模型的校准度和区分度,缺乏对模型性能评估指标的完整描述。

3.2 基于列线图模型的DF风险预测模型

2021年,LI等[44]以674例糖尿病患者为研究对象,采用回顾性研究方法和R软件绘制了DF风险预测列线图。危险因素包括糖尿病病程、糖尿病肾变、糖化血红蛋白、足部护理教育。列线图将每个危险因素在预测模型中的影响程度可视化,通过垂直线可在顶端分值线上获得各变量相应值,再将所有变量得分相加得到总分,最后在总分线上确定总分对应位置,即可在概率线上得到相应的预测风险概率。总分越高,发生DF的风险越大,总分为44、176分的风险预测值分别为10%和90%。该模型的C统计量为0.709,AUC为0.742(95%CI:0.665～0.820),说明模型有良好的区分度和一致性,但其临床适用性有待进一步考证。2022年,谢晓冉等[45]回顾性收集1 527例2型糖尿病患者资料,通过logistic多元回归、最小绝对收缩与选择算子回归(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回归分析,筛选得到9个预测因子:溃疡史或截肢史、文化程度、是否注射胰岛素、震动感觉阈值、视网膜病变、足部真菌感染、足部皮肤异常变化、足背动脉搏动和足部畸形,并绘制了列线图。当总分>165.75分时,患者发生糖尿病的风险>70%。采用Bootstrap进行内部验证,其C统计量为0.963,Brier分数(Brier分数越小提示模型校准度越高)为0.054。纳入451例患者进行外部验证,结果提示,C统计量为0.928,Brier分数为0.051,表明模型有较好的区分度和校准度。该研究采用多重插补法处理缺失数据,可有效降低偏倚风险,避免造成模型的过度拟合。构建的列线图模型研究样本量大,涉及危险因素多,经交叉验证内部有效性强;操作简单,结果直观、形象,便于医护人员快速查询患者的风险概率。

3.3 基于机器学习算法构建的DF风险预测模型

2021年,SHI等[46]构建了基于随机森林(random forests,RF)的加权风险模型,不仅可用于预测DF的发生风险,还能评估其严重程度。该研究选取了来自三家医院的1 488例糖尿病患者,收集了包括人口统计学、疾病信息和生化指标合计17项数据资料,其中建模集1 001例(训练集514例+内部验证487例),验证集487例。统计学上应用Bootstrap抽样和R软件,建立了8个变量(用于DF风险评估)和10个变量(用于DF严重程度评估)的RF模型。DF风险评估模型前5个危险因素是血浆纤维蛋白原、中性粒细胞百分比、血红蛋白、卒中史和肾小球滤过率,该模型内部和外部验证AUC分别为0.925和0.795,灵敏度为74%,特异度为87%,准确率为81%,说明该模型有较高的区分和预测能力。RF是一种由多棵决策树组合形成的分类模型,克服了单一决策树的局限性,能够得到更加稳定、准确的结果。该模型阐明了DF危险因素与严重程度之间的加权关系,可用于制定DF预防和治疗策略。该研究仍存在以下不足:(1)所有样本量均来自中国,模型在其他种族或人群的外推适用性有待验证;(2)危险因素未纳入药物信息,可能会降低模型预测性能。

4 小结与展望

综上所述,国外学者构建DF发病预测模型较早且数量较多,但已报道的研究尚存在一定的局限性,例如BOYKO等[39]随访数据通过患者自填的邮寄问卷收集,不易于管理、把控数据质量;HEALD等[41]研究数据来自多中心,评估变量的方式是否统一原文并未提及,而上述这些缺陷会导致偏倚风险产生;国内学者谢晓冉等[45]未对模型的临床效益进行评价,且缺乏多中心验证,因而模型的普适性和推广性还有待考究。因此,未来可从患者自我管理和预防角度出发,参考已有的研究基础,开展多中心、跨地域、大样本量的前瞻性研究,以构建符合我国国情和实际临床情况的DF发病风险预测模型。