药物洗脱球囊治疗冠状动脉极小血管原位病变有效性与安全性

张明多，周渊，张闽，宋现涛，乔树宾，王乐丰，佟倩，张立，石蓓

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是当前冠状动脉粥样硬化心脏病（冠心病）血运重建治疗的标准方法[1]。PCI技术发展迅速，自早期的普通球囊血管成形术（POBA），到后来的金属裸支架（BMS）植入术，直至第二代和新一代药物洗脱支架（DES）植入术。随着PCI技术及器械的进步，冠状动脉（冠脉）病变部位术后血管弹性回缩、急性闭塞、再狭窄等问题得到了极大改善[2-5]，但DES仍存在晚期支架内血栓、远期再狭窄等问题[6,7]。

药物洗脱球囊（DCB）是近年来发展的一种DES的有效替代器械[8,9]。DCB在冠脉病变处扩张时可将其携带的抗增殖药物快速转移至血管壁，管腔内无多聚物及金属梁残留，避免聚合物和金属异物所刺激的血管内膜增生反应，降低管腔丢失及再狭窄率。目前在支架内再狭窄（ISR）病变、原位大血管病变、原位小血管病变等积累了大量循证证据[8-13]，然而在极小血管（管腔直径＜2 mm）中，由于其解剖学特殊性、介入器械缺乏等问题，循证证据较少。本研究旨在探讨DCB在冠脉极小血管中的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象本实验前瞻性纳入2019年11月至2020年5月于北京安贞医院等6家医院完成DCB治疗的冠心病患者29例。DCB由杭州瑞维特医疗科技有限公司提供。纳入标准：①极小血管的定义为病变参考血管直径≤2.0 mm，且满足靶病变狭窄≥70%；②年龄≥18岁；③同意并签署知情同意书。排除标准：①预计寿命＜1年；②7 d内急性心肌梗死；③6个月内脑卒中；④出血高危或抗血小板药物禁忌；⑤严重充血性心衰或NYHA心功能分级为Ⅲ级或Ⅳ级；⑥肌酐清除率＜30 ml/min；⑦慢性完全闭塞病变。本研究已通过首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准。

1.2 一般资料收集入选患者的基线资料，包括人口学信息（性别、年龄等）、病史信息（心绞痛、糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟、饮酒等情况）、既往情况（冠心病家族史、心肌梗死史、PCI史、冠脉旁路移植术史等）、重要脏器功能（左心室射血分数、肾小球滤过肌酐）等。

1.3 干预方法纳入实验患者PCI过程遵循中国PCI指南和DCB处理共识的处理原则。围术期抗栓及术后长期抗栓方案：围术期双联抗血小板：阿司匹林100 mg 1/d联合氯吡格雷75 mg 1/d或替格瑞洛90 mg 2/d。术后长期抗栓：按照围术期方案持续进行1~3个月（稳定型心绞痛患者）或12个月（ACS患者）双联抗血小板治疗。术后9个月进行造影随访。

PCI操作要求：使用传统或半顺应性球囊，球囊/血管直径比率0.8~1.0，使用适中的压力（8~14 atm），充分预扩张后，依据预扩张结果，同时满足以下三种情况使用药物球囊治疗：B型以下夹层；TIMI血流Ⅲ级；残余狭窄≤30%。DCB直径与血管直径匹配（参考直径比率为0.8~1.0），贴壁扩张持续30~60 s；扩张药物球囊时使用命名压以避免夹层。DCB是输送药物的工具，不能用其解除病变部位狭窄；使用DCB时，为避免预处理部位与药物球囊之间的“地理缺失”，确保DCB覆盖预处理部位长度并超出边缘各2 mm。DCB进入人体后2 min内送达病变部位。

1.4 终点指标观察

1.4.1 主要有效性评价指标术后9个月随访，靶病变晚期管腔丢失（LLL）：术后即刻造影的球囊内管腔直径与随访时管腔直径之差。基线及随访造影情况均由中心实验室进行QCA分析。

1.4.2 次要有效性指标①手术成功率：包括器械使用成功率、靶病变部位治疗成功率、临床成功率，三个指标同时成功时则代表手术成功。器械使用成功定义：使用手术器械后目测靶病变血管残留狭窄程度≤30%，即代表手术器械使用成功（评价时间：术后即刻造影检查）；病变部位治疗成功定义：使用任何介入方法目测靶病变血管残留狭窄程度≤30%，即代表病变部位治疗成功（评价时间：术后即刻造影检查）；临床成功定义：受试者出院前或术后7 d内未出现靶病变失败（TLF），即代表临床成功。②手术后第 9个月时管腔再狭窄率；管腔再狭窄定义：治疗后的靶病变部位出现的≥50%再狭窄。手术后9个月安全性终点：靶血管心肌缺血再次重建，死亡（包含心源性死亡及全因死亡），心肌梗死，任何一项发生即计入复合终点。

1.5 统计学分析所有数据均采用SPSS 19.0统计分析软件计算。连续性变量以均数±标准差 （符合正态分布）或中位数及四分位间距（不符合正态分布）表示。分类变量计数资料以例数（百分比）表示。DCB处理前后靶病变MLD若符合正态分布，其均数比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基本情况本研究共纳入29例患者，平均年龄为（60.07±9.87）岁，其中男性19例（65.52%）、糖尿病14例（48.28%）、高血压病19例（65.52%）、高脂血症22例（75.86%），吸烟史13例（44.83%）、饮酒史8例（27.58%）、既往冠心病家族史2例（6.90%）、心肌梗死史9例（31.03%）、PCI史13例 （44.83%）、CABG史1例（3.45%）、不稳定型心绞痛26例（89.66%）、平均GFR为（96.63±19.03）%、平均LVEF为（63.25±8.81）%，表1。

表1 患者的基本特征

2.2 病变及DCB处理基本特征纳入29例患者中，病变位于前降支9例（31.03%），回旋支15例（51.72%），右冠脉5例（17.24%）。TIMI血流均≥Ⅱ级。靶血管均为中度以下钙化。靶血管均未植入支架及再狭窄、无血栓、无严重迂曲。病变预处理过程中绝大部分使用1根预处理球囊（89.66%），2例使用2根球囊（6.90%），1例使用3根球囊（3.45%）。预扩张球囊平均直径为（1.67±0.35）mm、长度为（13.48±2.72）mm、扩张压力（11.21±3.43） atm。DCB处理过程中，28例使用了1根DCB（96.55%），1例使用了2根DCB（3.45%），DCB球囊平均直径为（1.68±0.17）mm、长度为（18.50±4.38）mm、扩张压力为（10.17±2.65）atm、扩张时间为（57.83±7.84）s，表2。所有患者均实现靶病变处理成功，围术期均使用了双抗和他汀治疗。

表2 患者的基本特征

2.3 临床随访及造影随访情况及QCA分析入组的患者中18例患者完成了最终的术后第9个月造影随访。靶病变LLL平均为（0.13±0.28）mm，术后即刻及术后9个月靶血管MLD均明显大于术前（P＜0.05）。1例（5.56%）进行了再次血运重建，DCB处理后随访期间，未发生心肌梗死或死亡，表3。

表3 随访数据结果

3 讨论

目前冠心病经皮冠状动脉介入治疗（PCI）仍以药物洗脱支架（DES）置入为主要策略[1]，新近药物洗脱球囊（DCB）在冠心病介入领域发展迅速，DCB的优点包括血管壁药物均匀吸收，无需聚合物即可释放药物，可减少管壁负性重构、内膜增生、抗血小板治疗的强度和持续时间、减少术后出血发生率及在血管腔内无外来物质残留等[8,9]。目前DCB治疗对支架内再狭窄（ISR）和小血管病变有确定性指征，但需更多关于其他伴随疾病亚型的数据。根据一些随机对照试验及注册研究的数据，欧洲如德国等在指南或共识中对DCB使用作了推荐[1,14]，但亚太地区患者的人口统计学和疾病特征与欧洲患者不同，患者冠脉直径相对较小且弥漫性病变更为常见[15]。这种冠脉狭窄和弥漫性冠心病的表现可能体现了亚太地区糖尿病的高发病率。小血管比大血管在ISR方面预后更差，因小血管支架置入术后对内膜增生的耐受空间更差[16]。DES置入术后长期再狭窄率仍较高，SPIRIT SV研究[17]显示小血管PCI术后1年以上随访，TVF（靶血管失败）率达到10.8%，汇聚SPIRIT和COMPARE研究[18]数据分析表明小血管对比大血管主要心血管事件（MACE）率显著升高（10.4% vs.5.6%；P＜0.001）。另一个值得注意的区别是在当前的抗血栓治疗试验中，亚太地区的患者有更高的出血风险（尤其是消化道出血和出血性卒中）[19,20]。因此，DCB在亚洲人群的使用具有更大的潜在获益。

DCB在冠心病ISR及原位病变的治疗领域发展迅速，积累了大量证据。但在极小血管这一领域，证据较少，本研究探讨了DCB在冠脉极小血管中的有效性和安全性。对于DCB的应用领域扩展，尤其在冠脉相对较小、弥漫病变较多的亚太人群更具有临床意义，我们的研究结果显示9个月造影随访，靶病变LLL（晚期管腔丢失）平均为（0.13±0.28）mm，术后即刻及术后9个月靶血管MLD（最小管腔直径）均明显大于术前（P＜0.05）。1例患者（5.56%）进行了再次血运重建，DCB处理后随访期间，无患者发生心肌梗死或死亡，显示出了较好的安全性和有效性。DCB可增加管壁正性重构，这对小血管尤其极小血管是个独特优势，最早对比DCB与DES在小血管的PICCOLETO研究[21]，因使用的是第一代DCB，随访观察显示实验并未得到较好效果。后续改进的BELLO研究[22]，显示DCB与DES在TLR（靶病变血运重建）、MACE、再狭窄等方面的差异无统计学差异，但在LLL方面 DEB 组要优于 DES 组。PICCOLETO Ⅱ研究[23]纳入多中心的232例患者，随机分为DCB组（118例）和DES组（114例），结果显示DCB组LLL显著低于DES组（0.04 mm vs.0.17 mm，P＜0.03），12个月的MACE、心肌梗死、管腔内血栓两组无统计学差异。BASKETSMALL2研究[24,25]纳入了最大规模的患者人群，多中心的758例患者随机分为DCB组（382例）和DES组（376例），在长达三年的随访中，两组在MACE、死亡、心肌梗死、TVR、支架内血栓、大出血等均无统计学差异，结果表明DCB在小血管人群长期的有效性和安全性。RESTORE SVD研究[26]是来自于国人的一项多中心研究，来自于多中心的230例患者，随机分为DCB组（116例）和DES组（114例），9个月随访结果显示DCB组直径狭窄率显著低于DES组（24.1 vs.29.6%，P＜0.001），两组TVF无统计学差异。RESTORE SVD研究还划分了一组32例患者的微小血管组（2.0 mm≤血管直径＜2.25 mm），靶病变平均LLL为（0.27±0.38）mm，2例靶病变进行再次血运重建，无死亡及心肌梗死发生。

总而言之，本研究纳入直径＜2 mm的冠脉极小血管有其特殊性，目前并无此规格药物洗脱支架，出现严重狭窄时，倾向于保守治疗或POBA（球囊扩张）治疗，DCB的出现为此类病变提供了新的思路。DCB对比POBA或DES的有效性已获得大量证据，但在本研究所纳入的极小血管病变上研究较少，此类病变尤其在小血管及糖尿病患者高比例的亚洲人群更具有临床意义，本研究中对病变的处理严格按照DCB的标准流程，随访结果显示DCB在极小血管的应用具有较好前景。

本研究存在一定局限性。首先，患者样本量较小且完成造影随访的比例较低，未来可尝试纳入更大样本量；其次，因支架尺寸等因素，无法设置DES作为对照组，后续研究可尝试对比普通球囊进行研究；最后，结合腔内影像学及功能学的评估，对于有效性及安全性验证更具有指导意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突