景天丹芎汤预防乳腺癌患者发生蒽环类化疗药物所致心脏毒性的效果及可能机制

曾 洁 沈伟生 邓立春 盛华明 吴 春

(东南大学医学院附属江阴医院肿瘤科, 江苏省江阴市 214400)

乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一,临床上主要采用蒽环类药物作为其一线化疗药物。但是作为一种高效的抗肿瘤药物,蒽环类药物可导致患者出现不同程度的骨髓抑制、肝脏和心脏毒性等不良反应,尤其是随着药物累积剂量的增加,各种急性、慢性和迟发性心脏毒性反应愈加明显,导致患者出现不可逆性心肌病、心律失常等,严重时可诱发心力衰竭,影响患者预后[1-2]。因此,如何防治乳腺癌患者化疗后出现心脏毒性至关重要。近年来,部分中药被证实在抗心肌缺血、减轻心肌纤维化等心肌保护方面具有良好的效果[3]。我院根据乳腺癌术后患者常见的“虚”“瘀”病机特点,采用景天丹芎汤预防蒽环类化疗药物所致的心脏毒性,效果满意,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月至2021年6月我院收治的120例乳腺癌女性患者作为研究对象。纳入标准:(1)年龄25～65岁;(2)入组时意识清楚,肝功能、肾功能、血常规、心肌酶、心脏超声、心电图检查均正常,生命体征平稳;(3)符合《乳腺癌中西医结合诊疗共识》[4]中关于乳腺癌的诊断标准,符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]中关于气虚血瘀证的辨证标准;(4)存在经病理学检查确诊为早期乳腺癌,无远处转移;(5)无化疗禁忌证;(6)已完成乳腺癌根治术,且术后能够完成4个周期的化疗,预计生存期≥12个月;(7)患者了解研究目的,并签署研究知情同意书。排除标准:(1)既往有心肌梗死、心绞痛、心律失常、心肌病、心力衰竭等心脏疾病者;(2)合并血液系统疾病、自身免疫系统疾病、其他脏器重大疾病者;(3)既往已使用蒽环类药物治疗者;(4)胸部放射治疗史者;(5)随访期间失访、依从性差、转院者;(6)治疗期间使用其他导致心脏毒性的药物者;(7)复发性乳腺癌患者。按随机数字表法将患者分为对照组和观察组,每组60例。对照组患者年龄25～63(50.19±5.47)岁,体质指数22～31(25.06±2.74)kg/m2,TNM分期为Ⅰ期25例、Ⅱ期35例。观察组患者年龄25～65(49.68±5.56)岁,体质指数20～32(25.10±2.85)kg/m2,TNM分期为Ⅰ期27例、Ⅱ期33例。两组患者的一般资料差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。本研究经东南大学医学院附属江阴医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 治疗方法 (1)两组患者术后均接受含蒽环类药物的AC化疗方案进行化疗:于第1天静脉推注注射用盐酸表柔比星(海正辉瑞制药有限公司,国药准字 H19990280)100 mg/m2或注射用盐酸多柔比星(海正辉瑞制药有限公司,国药准字H33021980)60 mg/m2+环磷酰胺(江苏盛迪医药有限公司,国药准字H32020857)600 mg/m2,21 d为1个周期,连续治疗4个周期。(2)同时给予观察组患者口服景天丹芎汤。汤剂组方为红景天15 g、丹参12 g、川芎15 g、灵芝15 g、黄芪10 g、甘草6 g、大枣5枚。随症加减:乏力甚者,加黄芪20 g、炒白术15 g;恶心甚者,加姜竹茹10 g;口干甚者,加天花粉10 g、玉竹10 g、麦冬20 g;四肢冷厥甚者,加桂枝6 g;心烦甚者,加郁金15 g、丹皮10 g;纳少者,加焦神曲10 g、鸡内金15 g;腹胀甚者,加槟榔15 g;失眠甚者,加合欢皮10 g、夜交藤10 g。1剂/d,早晚分服,连用5 d后休息2 d,21 d为1个周期,连续治疗4个周期。

1.3 观察指标 (1)心血管事件:记录4个化疗周期期间两组患者心率校正的QT(heart rate corrected QT,QTc)间期异常延长(>440 ms)、心律失常、心力衰竭等心血管事件的发生率;(2)心肌损伤相关血清学指标:分别于化疗前及化疗4个周期后抽取患者空腹静脉血3 mL,以3 000 r/min离心10 min后分离血清,置于4 ℃保存待验。采用化学发光免疫法检测血清N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、肌红蛋白水平,试剂购自Beckman Coulter Life Science公司(批号:921807、922065、922897)。(3)心功能指标:分别于化疗前、化疗2个周期后及化疗4个周期后,采用超声心动图测定左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF),采用心电图测定QTc间期。(4)心功能分级:化疗4个周期后按照美国纽约心脏病学会(New York Heart Association,NYHA)分级标准[6]评估患者的心功能分级,包括0级、Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级。(5)氧化应激指标:分别于化疗前及化疗4个周期后抽取患者空腹静脉血3 mL,以3 000 r/min离心10 min后分离血清,置于4 ℃保存待验。采用黄嘌呤氧化酶法检测血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,采用硫代巴比酸法检测血清丙二醛水平,试剂购自上海谷研实业有限公司(批号:20150325、2015061)。(6)内皮功能指标:分别于化疗前及化疗4个周期后抽取患者空腹静脉血3 mL,以3 000 r/min离心10 min后分离血清,置于4 ℃保存待验。采用放射免疫法检测血清一氧化氮、血栓素A2水平,试剂购自上海吉泰依科赛生物科技有限公司(批号:20150411、20150823)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验或t′检验,组内比较采用配对t检验,重复测量资料采用重复测量方差分析;计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验;等级资料的比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者心血管事件发生情况的比较 化疗期间,观察组患者的心血管事件总发生率低于对照组(χ2=6.114,P=0.013),见表1。

表1 两组患者心血管事件发生率的比较[n(%)]

2.2 化疗前后两组患者心肌损伤相关血清学指标的比较 化疗前,两组患者血清NT-proBNP、cTnI、肌红蛋白水平差异均无统计学意义(均P>0.05);化疗4个周期后,两组患者的血清NT-proBNP、cTnI、肌红蛋白水平均升高,但观察组患者的上述指标水平均低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 化疗前后两组患者心肌损伤相关血清学指标的比较(x±s)

组别n肌红蛋白(μg/L)化疗前化疗4个周期后t值P值对照组60162.50±13.17247.50±17.29 30.293<0.001观察组60163.04±12.39199.58±14.0215.127<0.001 t/t′值0.23116.675P值0.818<0.001

2.3 化疗前后两组患者LVEF的比较 主效应分析结果显示,两组患者的LVEF水平差异具有统计学意义(F组间=23.112,P组间<0.001),LVEF水平有随时间变化的趋势(F时间=16.150,P时间<0.001),分组与时间有交互效应(F交互=11.027,P交互<0.001)。进一步行分组因素和时间因素的单独效应分析,结果显示,化疗2个周期后、4个周期后,两组患者的LVEF水平均低于化疗前,但观察组患者的LVEF水平均高于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 化疗前后两组患者LVEF水平的比较(x±s,%)

2.4 化疗前后两组患者QTc间期的比较 主效应分析结果显示,两组患者的QTc间期差异具有统计学意义(F组间=24.924,P组间<0.001),QTc间期有随时间变化的趋势(F时间=36.203,P时间<0.001),分组与时间有交互效应(F交互=19.206,P交互<0.001)。进一步行分组因素和时间因素的单独效应分析,结果显示,化疗2个周期后、4个周期后,两组患者的QTc间期均较化疗前延长,但观察组患者的QTc间期均短于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 化疗前后两组患者QTc间期的比较(x±s,ms)

2.5 化疗后两组患者心功能分级的比较 化疗4个周期后,观察组的心功能分级优于对照组(z=11.265,P=0.003)。见表5。

表5 化疗后两组患者心功能分级的比较 (n)

2.6 化疗前后两组患者氧化应激指标的比较 化疗前,两组患者的血清SOD和丙二醛水平差异均无统计学意义(均P>0.05);化疗4个周期后,两组患者的血清SOD水平均降低,血清丙二醛水平均升高,但观察组患者的血清SOD水平高于对照组,血清丙二醛水平低于对照组(均P<0.05)。见表6。

表6 化疗前后两组患者氧化应激指标的比较(x±s)

2.7 化疗前后两组患者内皮功能指标的比较 化疗前,两组患者血清一氧化氮、血栓素A2水平差异均无统计学意义(均P>0.05);化疗4个周期后,两组患者血清一氧化氮水平均升高,血清血栓素A2水平均降低,但观察组患者血清一氧化氮水平高于对照组,血清血栓素A2水平低于对照组(均P<0.05)。见表7。

表7 化疗前后两组患者内皮功能指标的比较(x±s)

3 讨 论

近年来,我国乳腺癌的新发病例数位居女性恶性肿瘤的首位[7]。目前,手术是乳腺癌首选的治疗方法,而术后辅以化疗是改善患者预后的主要措施[8]。化疗虽然可以降低复发率和转移率,有效延长乳腺癌患者的生存期,但化疗的不良反应较为突出,尤其是蒽环类药物可引起心肌细胞凋亡、线粒体功能障碍、心脏和血管组织的过度氧化应激等,患者可出现心脏射血能力下降、心电图异常等表现,可伴随一定程度的呼吸困难、胸闷、心悸等症状,甚至出现心力衰竭,这在一定程度上限制其临床应用[9]。有研究显示,即使较低的蒽环类化疗药物累积剂量,患者发生心肌病的概率也可达10%～15%,当蒽环类化疗药物累积剂量达到500 mg/m2时,患者发生心肌病的概率则高于50%[10]。因此,在使用蒽环类化疗药物时如何防治其心脏毒性,是目前亟待解决的问题。

中医学认为,蒽环类药物引起的心脏毒性属于“胸痹”“心悸”等范畴。乳腺癌患者机体正气不足,加之术后及化疗后脾胃虚损,健运失常,可致气虚,而气为血帅,气虚则无力运血;患者术后存在自卑、抑郁的情绪,肝气不舒,气机不畅,故血行脉内受阻加重,脉络痹阻,瘀滞不通[11]。由此可见,气虚血瘀可能是乳腺癌患者使用蒽环类药物后出现心脏毒性的关键病机。鉴于此,我们给予观察组的乳腺癌患者在行蒽环类药物化疗期间口服景天丹芎汤,结果显示,化疗4个周期后,虽然观察组患者的血清心肌损伤相关指标水平有所升高,LVEF有所降低,QTc间期有所延长,但上述改变均轻于对照组,且心血管事件总发生率低于对照组,心功能分级优于对照组(均P<0.05),这表明景天丹芎汤可通过发挥“益气化瘀”的作用,有效减轻蒽环类化疗药物诱发的心脏毒性,改善患者心功能。分析其原因:景天丹芎汤方中红景天味甘,专于健脾益气、活血化瘀,擅治脾气虚弱之证;丹参主活血调经、凉血清心,善治胸痹心痛。药理研究显示,红景天、丹参的多种活性成分不仅具有抗肿瘤活性,可有效抑制癌细胞增殖和诱导细胞凋亡[12-13],而且还具有良好的心肌保护作用,可有效减轻心肌损伤[14]。有学者发现,红景天苷可通过缓解炎症反应、抗氧化应激、抑制兴奋性损伤、减少自噬、抗细胞凋亡、改善血管内皮功能等途径有效防治心、脑、肝等组织的缺血再灌注损伤[15];红景天苷作为红景天的有效成分之一,可通过抑制心肌细胞凋亡、改善心肌能量代谢、调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统异常等途径减轻脓毒症诱导的心功能障碍[16];丹参具有扩张血管、改善微循环、抗血栓、抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化、抑制左心室肥厚等作用[17];丹参多酚酸可减轻心肌纤维化,有效防治心力衰竭[18];丹参素被证实可抑制心肌缺血再灌注损伤,发挥心脏保护作用[19];丹参酮可减轻心肌炎症反应,对心脏组织具有良好的保护作用[20];丹参酮ⅡA被证实对心肌缺血-再灌注损伤有一定改善作用,可通过抑制蛋白激酶R样内质网激酶信号通路活化来减少心肌H9c2细胞凋亡,抑制内质网应激反应,从而发挥减轻心肌细胞脂毒性损伤的作用[21]。川芎走而不守,辛温香燥,既能行散,又入血分,可增强行气活血、通经止痛之功,为血中气药,善治血瘀、气滞闭阻等诸痛。药理研究表明,川芎可扩张血管,调节心律,增加冠状动脉血流量,有效改善心肌缺血,抑制氧自由基释放[22]。甘草、大枣具有增强健脾益气之功。现代药理学研究表明,甘草具有抗肿瘤、保护心肌、抗炎等药理作用,尤其是其有效成分甘草次酸不仅可以调节机体免疫功能,而且具有抗氧化、抗炎效果,对心脏发挥一定的保护作用[23]。

蒽环类化疗药物诱发心脏毒性的机制较为复杂,确切机制尚未明确,主要机制可能是蒽环类药物-Fe3+复合物的形成导致机体产生大量活性氧自由基,后者通过线粒体途径激活凋亡信号通路,促发心肌的氧化应激反应,进而诱发心肌细胞凋亡[24]。因此,氧化应激是蒽环类化疗药物诱发心脏毒性的主要因素。SOD是机体主要的内源性抗氧化酶,可减少氧自由基的生成,能够反映机体自身抗氧化能力[25];丙二醛水平可反映机体氧化应激程度,是人体脂质过氧化反应的产物。本研究结果显示,化疗4个周期后,两组患者的血清SOD水平均降低,血清丙二醛水平均升高,但观察组患者血清SOD水平高于对照组,丙二醛水平低于对照组(均P<0.05),提示景天丹芎汤有助于提高机体的抗氧化应激能力,减轻化疗药物导致的自由基损害,从而有效防治蒽环类化疗药物诱发的心脏毒性。本研究结果还显示,化疗4个周期后,两组患者血清一氧化氮水平均升高,血清血栓素A2水平均降低,且观察组患者血清一氧化氮水平高于对照组,血清血栓素A2水平低于对照组(均P<0.05),这进一步说明化疗期间加用景天丹芎汤更有助于减轻氧化应激反应对血管内皮功能的损伤,有利于损伤心肌局部新生血管微环境的建立,从而减轻心肌缺血、缺氧,改善心肌损伤。

综上所述,景天丹芎汤可以减轻蒽环类化疗药物对乳腺癌患者心脏的毒性作用,其作用机制可能与提高机体抗氧化能力、改善血管内皮功能有关。但其对患者化疗后的生存期、心肌炎症反应及线粒体凋亡等的影响如何,仍需进一步深入研究加以探讨。