2 型糖尿病缓解标准与治疗策略

叶健华 赵玉钏

广东药科大学附属第一医院内分泌科（广州 510080）

糖尿病是由多病因引起胰岛素分泌和（或）利用缺陷所致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病需要长期治疗控制高血糖以延缓糖尿病慢性并发症的发生发展。而长期治疗对患者生活及精神心理带来负面的影响，也加重国家卫生经济的负担。所以进行糖尿病缓解的研究延长患者不需药物治疗而代谢控制良好是非常必要的。而且近年在该领域也进行了很多探索，多项研究显示，可以通过阶段性的干预减少患者高血糖的时间，减少B 细胞功能衰竭及胰岛素抵抗，延缓达到糖尿病缓解的治疗目标，减少糖尿病并发症的发生发展，减轻个人及社会负担，提高患者生活质量。但是，随着临床对这个领域的关注度提高，很多机构开展了这方面的工作，甚至一些非医疗的商业机构也参与其中，治疗不规范，效果不好，甚至产生严重的不良后果。所以本文通过对近年糖尿病缓解的部分研究进行回顾，以明确概念，了解治疗指征和治疗方法，并对今后的研究方向作简单的阐述。

1 T2DM 缓解的定义

2021年ADA“2型糖尿病缓解的定义”指停服降糖药至少3 个月后，糖化血红蛋白（HbA1c）＜6.5%；当血红蛋白变异、红细胞生存时间异常等影响HbA1c 时，可用空腹血糖＜7.0 mmol/L 或动态葡萄糖监测估算HbA1c ＜6.5%替代［2］。共识推荐“缓解”作为统一的标准术语，而不再分“部分”及“完全”缓解。这也获得《2021 年2 型糖尿病缓解中国专家共识》的推荐。国内李延兵等根据文献及我国实际情况将其分为糖尿病缓解、高血糖逆转、短期缓解或逆转、长期缓解或逆转等不同的缓解状态来分层定义［1-7］。

T2DM 缓解的基本条件糖尿病获得缓解需要具备一定的条件。如生长激素瘤、皮质醇增多症、胰高血糖素瘤和某些遗传因素导致的糖尿病，则需先要针对可以纠正的病因进行治疗；而自身免疫型糖尿病，β 细胞功能呈现进行性的衰退，所以目前临床应用的常规控制血糖的治疗手段是无法达到缓解的；而病程较长、胰岛功能较差的T2DM患者也因同样的原因而难达到缓解，另外，并发症及合并症多，多器官功能差的患者，因常用的运动饮食治疗等方法会加重病情，所以也难以达到缓解目的。因此，《缓解2 型糖尿病中国专家共识》推荐采用“ABCD”法评估T2DM 缓解基本条件，即A（antibody）抗体：反映自身免疫性糖尿病抗体。B（BMI）：C（C 肽）：C1 即空腹及餐后2 h C 肽；C2 即（complication review）并发症评估。因此，对于肥胖、病程短，并发症少，β 细胞功能尚可的非自身免疫性糖尿病患者，合理治疗，获得糖尿病缓解的机会还是蛮大的［7］。

2 T2DM 缓解的方式

2.1 生活方式干预 生活方式干预是所有T2DM缓解的基本方案，包括饮食营养和运动的干预。饮食及运动干预可以减少能量摄入，增加能量消耗，减轻体质量，减少胰腺脂肪堆积，增加胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，改善高血糖。

糖尿病缓解临床试验（DiRECT）首次证实，强化饮食和生活方式干预会带来T2DM 缓解率达到46.0%的良好结局，而对照组仅4.0%，终点时有22.0%参与者停用降糖药恢复到非糖尿病状态［8］。另外针对不同的饮食营养结构如低碳水或极低碳水化合物饮食、间歇性断食及生酮饮食的研究也发现，这几种饮食模式均能促进早期T2DM 缓解，并使体质量的下降有效改善血糖且具有良好的安全性及耐受性［9-12］。研究表明，T2DM 可通过减轻体质量而达到缓解。有研究让少动的T2DM 患者经过6 周的高强度运动后发现胰岛β 细胞功能明显改善，血糖下降［13］。大型随机对照研究LookAHEAD，将5 145 例T2DM 患者分为强化生活方式干预组及对照组，干预组患者每天摄入限定热量的营养代餐，每周进行规定运动时长及强度的体力活动。结果显示，BMI ≥25 kg/m2患者经过干预后，实现T2DM 部分或完全缓解的比例第1 及第4 年缓解率更高［14］。综上研究可以发现，相对于病程及目前技术手段难以改变的遗传因素，对于T2DM 患者，进行强化饮食及运动等干预，减轻体质量在糖尿病管理中是可行的，并能取得较好的结局。其核心机制就是减轻IR，恢复β 细胞功能，减轻肝脏、胰腺及肌肉等重要代谢器官的糖毒性、脂毒性，改善以高血糖为特征的一组代谢紊乱状况达到糖尿病缓解的目的。

2.2 药物治疗

2.2.1 非胰岛素降糖药物 对于大部分T2DM 患者来讲，强化生活方式干预难以长期坚持造成HbA1c难以达标。《2020 中国糖尿病防治指南》流调结果显示，中国T2DM 患者HbA1c ＜6.5%的达标率仅为49%。因此，应用有明显减轻体质量的降糖药物对于超重及肥胖的T2DM 患者有与强化生活方式干预异曲同工的效果，有助于糖尿病缓解。在药物治疗中大部分选用的是二甲双胍、SGLT2i、GLP-1RA 联用或单用，均能减轻体质量，血糖得到良好的控制，实现糖尿病缓解的结局。二甲双胍主要是通过增加组织对内源胰岛素的利用，减少IR，促进糖原合成降低血糖。而减轻体质量的机制可能是通过影响脂肪前体细胞的AMP 蛋白激酶磷酸化，激活棕色脂肪中的P44/P41MAPK 抑制瘦素分泌。SGLT-2 抑制剂通过抑制肾小管SGLT2 蛋白，减少尿糖重吸收，增加机体的能量丢失，减轻体质量。也通过减轻糖毒性增加胰岛素敏感性，改善胰岛素分泌和β 细胞功能。多项研究表明，GLP-1及其类似物通过葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌胰岛β 细胞增殖和再生及减少β 细胞凋亡等作用，显著降低HbA1c，另外，这类药物还能抑制胰高血糖素分泌和刺激生长抑素释放，抑制胃排空，降低餐后血糖，抑制胃酸分泌增进饱腹感，影响中枢神经降低食欲，减少摄食。促进肝脏糖原合成，抑制肝糖原的分解，增加肌肉组织糖代谢，调节葡萄糖和脂肪在脂肪细胞中的代谢等作用机制调控血糖，减轻体质量，从而达到缓解T2DM的目的［14-19］。

2.2.2 胰岛素治疗 众所周知β 细胞功能障碍和IR 是T2DM 发病的重要原因，T2DM 患者早期就出现β 细胞对葡萄糖敏感性的下降，β 细胞数量减少、去分化及凋亡等病理生理改变，所以及早应用胰岛素特别是短期胰岛素强化治疗可以改善这些异常。《缓解2 型糖尿病中国专家共识》建议对HbA1c ≥10%、FBG ≥11.1 mmol/L 的患者，行2 周的早期胰岛素强化治疗［7］。多项研究表明，短期胰岛素强化治疗后，新诊断的或病程短的T2DM 患者胰岛β 细胞功能改善，胰岛素抵抗减轻，可使约一半的新诊断T2DM 患者获得起码1 年的缓解，2 年后获得约为40%的缓解率［19］。干预时间短及安全性好。在早期患者、病程较长经包括胰岛素在内的降糖药物治疗但血糖控制不佳的T2DM 患者和新诊断T2DM 患者中开展的研究，显示经短期胰岛素强化治疗后都获得不同比例的糖尿病缓解率及随时间的延长而变化［19-21］。还有研究［22］比较不同的胰岛素注射方式、口服降糖药等对新诊T2DM 患者治疗前及治疗1 年后胰岛功能及T2DM缓解率的影响，结果提示胰岛素强化治疗在β 细胞功能恢复和维持以及血糖长期缓解方面都优于口服降糖药。但是，短期胰岛素强化治疗对于体质量的分组研究较少，另外如果基线HbA1c 较高，胰岛功能差的患者可能获得缓解的机会更少。有Meta 分析［21］和RESET-IT Main 研究［23］显示，短期胰岛素强化治疗只能改善早期T2DM 患者的胰岛β 细胞功能，对于病程较长的患者则难以实现。

3 手术治疗

BMI ≥35 kg/m2的T2DM患者可以选择手术。代谢手术主要通过减少食物摄入，改变与糖代谢相关肠促胰岛素-1、多肽YY、胃饥饿素的分泌，降低食欲、延迟胃排空、抑制食物消化改及改变肠道菌群失调等机制治疗肥胖及糖尿病。目前应用术式有腹腔镜胃袖状切除术（laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG）、腹腔镜Roux-en-Y 胃旁路术（laparocscopic Roux-en-Y gastric bypass，LRYGB）［23］。一项在印度开展的研究表明LRYGB 是肥胖糖尿病患者的一种安全有效的手术选择，并且已证明5 年以上的T2DM 持续减轻体质量和延长缓解期［24］。一项荟萃分析显示，接受SG 手术后1 年的患者T2DM 缓解率明显低于RYGB（OR= 0.71，P=0.003）。而随访1 年后，SG 优于GB（OR=2.17，P= 0.001）［25］。SLEEVEPASS 随机临床试验的7 年随访结果显示，55%的RYGB 患者和47%的SG 患者T2DM 部分或完全缓解［26］。但是，代谢手术治疗T2DM 的前提是患者具备足够的胰岛功能储备，且适合于非手术治疗措施不能显著改善体质量和代谢紊乱的患者。

4 展望

糖尿病尽管无法治愈，但通过加强饮食控制，增加运动等生活方式强化干预、药物治疗以及代谢手术是可以实现T2DM 缓解的。新诊断的T2DM患者应接受正规的饮食运动指导。降糖药物，如SGLT2i、GLP-1 和二甲双胍、短期胰岛素强化治疗显示出它们在实现T2DM 缓解的潜力；代谢手术可实现肥胖患者的T2DM 缓解，但需要根据临床实际情况制定个体化方案。而生活方式干预似乎只对新诊断的、轻度血糖升高也就是胰岛β 细胞功能相对较好的患者起作用，而且起效慢，与手术治疗一样，大部分研究对象是肥胖超重患者，生活方式干预长期依从性是实施的困难。手术是创伤性治疗方式，围手术期的安全及术后营养管理等尚需进一步研究。胰岛素短期强化治疗的研究虽然对非肥胖患者有帮助，但大部分研究是针对新诊断的或早期的T2DM 患者。故此，针对T2DM 不同的临床状态开展进一步的研究非常必要。自2009 年以来在病程较长口服药物疗效不佳胰岛素用量大的T2DM 患者开展的间充质干细胞的临床研究结果中，HbA1c 显著下降，C 肽水平即HOMA-B 指数升高，胰岛素减量甚至不需使用，这些结果都是实现糖尿病缓解的几个基本条件，也就是说给糖尿病缓解带来希望。另外，糖尿病缓解不等同于治愈，生活方式干预自始至终都要实行，定期血糖监测非常必要，以及时发现血糖的异常及时干预。

【Author contributions】YE Jianhua wrote and revised the article.ZHAO Yuchuan reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.