PI3K/AKT信号通路在心血管疾病中的研究进展

赵嘉昊 商雪 祝慧 李昕玺 徐会圃

滨州医学院附属医院心血管内科，滨州 256600

我国每年死于心血管疾病的人数近400万人，在我国，因心脏性猝死而发生的心脏病患者占所有心脏病患者总数的25%～30%，占总死亡人数80%～90%，而其中冠心病、心肌梗死导致的心源性猝死所占比例高达50%左右［1］。近年来，由于心脏介入手术、电生理等技术的广泛应用，心血管疾病的诊治取得了巨大进步，但仍存在例如支架血栓、药物全身毒性等问题，因此，寻求一种有效的治疗方法非常重要［2］。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路是参与内皮细胞损伤修复和血管重塑的重要通路之一，在冠心病、心房颤动等心血管疾病中具有重要作用，能够抑制血管内皮细胞凋亡，改善内皮功能紊乱，参与动脉硬化进程［3］。

PI3K/AKT通路概述

PI3K是磷脂酰肌醇肌醇环3′-OH磷酸化的酶家族。PI3K家族分为3类，Ⅰ～Ⅲ。其中研究最广泛的是Ⅰ类PI3K。磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP3）是由PI3K产生的重要脂质第二信使，能够激活下游一系列蛋白激酶，如AKT、磷酸肌醇依赖性激酶（PDK）［4］。AKT有3种已知的亚型，即AKT1、AKT2、AKT3，它们在心血管系统中起着关键和不同的作用。PIP3促进AKT从细胞质向细胞膜移动，并激活PDK1、PDK2，从而协助磷酸化AKT，磷酸化的AKT在细胞代谢、增殖、血管再生等一系列过程发挥重要作用［5］。

PI3K/AKT与糖尿病心肌病（DCM）

糖尿病是一种具有慢性高血糖状态的代谢紊乱。DCM是最常见的并发症之一，最常见的死亡原因之一［6］。糖尿病患者心脏中的血管损伤可能会导致心肌组织中脂肪生成增加、脂质过氧化增加、动脉粥样硬化斑块形成和心肌纤维化，从而影响心脏舒张功能，导致心衰。在慢性心衰患者中发现有高水平的心脏脂肪生成和脂质过氧化，这种代谢变化与高胰岛素血症及高血糖水平有关。既往研究表明，通过对心肌组织中葡萄糖依赖性蛋白激酶2、胰岛素调节基因1-3以及糖耐量受损基因表达谱分析发现糖尿病性心肌病患者糖代谢紊乱和胰岛素抵抗状态可能是导致心肌组织中脂肪生成增加和脂质过氧化增强的原因之一［7］。

PI3K/AKT影响DCM细胞增殖、凋亡、自噬等方面，与DCM心血管疾病发生发展相关指标如氧化应激、炎性反应、细胞凋亡途径、自噬活性等有密切关系［8］。PI3K可通过磷酸化AKT使AKT活化，抑制AKT的磷酸化可抑制心肌细胞生长和存活；同时，PI3K可通过调控心肌细胞骨架重排，抑制心肌细胞凋亡，该通路还能影响细胞内物质运输（如糖原分解）和能量代谢。研究发现高糖可引起心脏结构和功能改变，使心脏传导系统、电生理特性、心肌纤维结构以及细胞凋亡等方面发生变化［9］。Ramachandran和Saravanan［10］发现PI3K/AKT通过激活葡萄糖转运体增加细胞摄取葡萄糖，降低血浆葡萄糖浓度。此外，在DCM模型中，心肌凋亡的早期阶段有大量促凋亡蛋白Bax和Caspase-3（胱天蛋白酶3）表达增加，且其浓度高于对照组，这些因子可能促进DCM心肌细胞凋亡［11］。在糖尿病模型中，抑制PI3K/AKT能增加血清葡萄糖水平和减轻心肌纤维化，同时也能减少糖尿病大鼠心脏中的线粒体数量，并降低DCM诱导的血清和心脏组织中抗氧化应激酶-1、一氧化氮（NO）及超氧阴离子（O2-）水平；此外，还能促进糖尿病大鼠的心肌组织中自噬相关蛋白Beclin-1的表达；激活PI3K/AKT信号通路可以降低体外培养的心肌细胞中活性氧（ROS）及NO含量，减少凋亡基因Bcl-2和Bax的表达水平，并且可抑制DCM诱导的心脏组织中AKT、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）及NO水平增加［12-13］。与非糖尿病人群相比，糖尿病患者的左心室舒张末期内径（LVEDD）更大，在LVEDD大鼠中发现PI3K抑制剂和AKT抑制剂均能降低LVEDD，此外，还有研究表明PI3K的过表达或失活均会导致心脏肥大［14］。

PI3K/AKT通路通过调节细胞周期和增殖，影响心肌细胞的形态和功能，促进DCM发生发展过程中氧化应激和炎性反应，导致心脏结构和功能发生改变；同时参与自噬的调节过程及心肌细胞凋亡的调控中，调节了心肌细胞凋亡途径、凋亡因子等发挥心肌保护作用；并且PI3K/AKT通路可以调控自噬活性和相关分子表达水平，参与DCM心肌细胞的凋亡过程［15-16］。深入研究PI3K/AKT信号通路在DCM中的作用以及与相关指标之间的关系，对于理解其病理生理过程，从而为DCM的治疗提供新的思路是十分必要的。

PI3K/AKT与高血压

高血压成为我国因心血管疾病死亡的首要危险因素。PI3K是一种具有多种生物学功能的蛋白，包括调节细胞增殖、凋亡、分化、迁移和粘附等，还可以抑制炎症和氧化应激反应，在高血压和血管损伤过程中发挥重要作用。

在高血压状态下，血管内皮细胞功能障碍导致血流灌注不足。PI3K/AKT信号通路可以通过抑制血管内皮细胞的氧化应激反应而减轻血管内皮细胞的损伤，从而保护血管内皮功能，此外，内皮细胞损伤会产生一系列与血管紧张素转换酶相关的分子，如醛固酮（ALD）、NO、NOS和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）等。研究发现，ALD和NO等通过PI3K/AKT通路调节血管紧张素转换酶1a型和1b型的表达，进而影响血压的变化，从而通过抑制内皮细胞的凋亡，参与调节血管重构［17］。在高血压相关冠心病患者的血管组织中，PI3K/AKT表达显著升高，与血管重构呈正相关。近年来，有学者提出血管舒张可能是通过PI3K/AKT通路来实现的，这一理论认为，在血管舒张过程中，与血管内皮细胞上表达的促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素-1以及与动脉平滑肌细胞上表达的抗氧化因子，如超氧化物歧化酶1、OG2和P53都有一定的关系［18］。Li等［19］研究发现，在高血压模型中，通过使用PI3K抑制剂可以明显降低血压，并能有效抑制血管紧张素Ⅱ诱导的自发性高血压大鼠模型中血管收缩，通过给予高脂饮食诱导的高血压模型大鼠中，发现给予PI3K抑制剂LY294002后小鼠24 h时平均动脉压显著降低，说明LY294002具有较好的降压作用［20］。许多研究也证实PI3K抑制剂可以显著降低血压，从而说明了PI3K/AKT信号通路在调节高血压中的作用［19-20］。

PI3K/AKT与心肌缺血/再灌注损伤

心肌缺血是导致心肌梗死后严重预后不良的重要因素。心肌缺血是指在多种病因作用下导致心脏的血液供应不足或因心脏的血液灌注不良而引起心肌细胞和周围组织损害，最终导致心功能不全。介入治疗及溶栓等技术的应用降低了心梗病死率，但也可能引发严重的心肌缺血/再灌注损伤，如心肌细胞死亡和心脏功能恶化，导致慢性心力衰竭。PI3K/AKT在心肌缺血发生过程中发挥重要作用，通过调节细胞内氧化应激反应和炎性反应、血管生成，参与心肌缺氧缺血损伤的病理生理进程。

心肌缺血时，心脏结构和功能受损，心肌细胞内钙超载，线粒体通透性转换孔开放，心肌细胞内ROS增多，同时线粒体蛋白表达增加、氧化应激增强和凋亡信号增强，最终导致心脏功能损伤。既往研究发现在小鼠心肌梗死后模型的不同时间点，其AKT和p-PI3K蛋白表达水平在不同时间点均呈现一定的规律性变化［21］。研究发现，激活PI3K/AKT通路可增加细胞增殖和迁移，降低凋亡和坏死，降低氧化应激水平，促进VEGF表达；而抑制PI3K/AKT后可降低VEGF、VEGF/VEGFR等血管生成因子表达［21-22］。此外，在小鼠心肌细胞中过表达PI3K能抑制血管内皮细胞生长因子受体的活性和血管舒张相关蛋白1的水平增加，而PI3K基因敲除则抑制血管内皮细胞的增殖和迁移［23］；在培养的心肌细胞中过表达PI3K能增强内皮祖细胞的增殖和迁移能力。

缺血-再灌注过程中，氧化应激是心肌缺血损伤的重要机制［24］。因此，改善心脏氧化状态、抗氧化能力可以减少缺血性心脏病发生、发展。研究表明，抗氧化剂（如谷胱甘肽）可以通过PI3K/AKT通路增加线粒体功能进而提高细胞的抗氧化酶活性，进而改善心肌代谢和细胞存活。缺氧-复氧过程中PI3K/AKT通路表达增加，心肌组织内的ATP水平升高、活性氧生成减少［25］；在心肌细胞缺血-再灌注损伤后，PI3K/AKT通路表达降低；抑制该通路可以减少缺血-再灌注损伤后心肌的凋亡。因此我们认为，保护线粒体功能、抑制氧化应激反应以及调节该信号通路可能是减轻心肌缺血损伤的重要途径，由此出假设：PI3K/AKT信号通路可通过调节线粒体功能及抗凋亡机制改善缺氧-再灌注损伤后的心肌细胞凋亡。

PI3K/AKT信号通路在缺血-再灌注损伤中起到重要作用，是心肌损伤的关键调控机制之一，其过度激活会导致心肌细胞凋亡。同时也参与了缺氧-复氧过程中血管生成和氧化应激反应等过程，这些病理生理过程与心肌梗死等心血管疾病发生发展关系密切，通过干预PI3K/AKT信号通路来调节血管生成和炎性反应从而达到治疗作用是未来的研究方向。

PI3K/AKT与心房颤动

心房颤动是一种常见的心律失常，严重的房颤可以引起血栓栓塞、心衰等并发症。心房颤动患者左心室中膜的β-细胞功能失调、心脏组织病理学改变、心肌细胞肥大、纤维化和线粒体结构和功能异常以及心房电生理特性的改变等。研究发现，该信号通路在心房颤动发病中的机制主要包括：（1）抗氧化应激，PI3K信号通路通过诱导氧化应激保护细胞，抑制凋亡和损伤；（2）促进炎性反应和纤维化；（3）对心肌细胞的影响，通过诱导炎性反应促进心房颤动的发生［25］。

AKT是体内唯一能被转化为p38α蛋白激酶的蛋白质，也是最重要的核受体家族之一，可通过激活PI3K/AKT信号通路促进细胞蛋白合成。有研究发现，抑制AKT活性能抑制心房颤动患者左心室肌纤维中胶原蛋白和肌蛋白纤维的降解以及心房颤动发生发展过程中心脏电生理特性相关蛋白表达的改变；AKT活性能显著增加心室肌细胞凋亡、诱导心肌肥大和纤维化发生；AKT活性能显著抑制心房去极化后心肌细胞钙超载并增强其凋亡；AKT活性能显著降低心房去极化后心律失常的发生率及房颤心室率［25-26］。

PI3K/AKT信号通路在心脏组织中通过调节心肌细胞内钙离子的稳态来调控心室重构。Ezeani和Prabhu［26］研究发现，PI3K激活后能通过直接抑制钙离子通道蛋白Cav1.2的表达和Cav1.4来降低细胞内钙离子浓度，抑制细胞外钙负荷。而心房肌细胞和心室肌干细胞内过多的钙离子能够激活AKT，导致线粒体钙超载，诱发心肌损伤。AKT对心肌细胞的作用与PI3K类似，也是调节心脏细胞增殖、存活、分化以及功能的重要信号分子。与PI3K不同的是AKT可通过抑制心肌细胞凋亡来调节钙离子代谢［27］。晚期钠电流异常由心脏钠通道突变引起已成为导致房颤的重塑因素。Ko等［28］研究发现，通过PI3K/AKT信号传导抑制晚期钠电流可防止快速间隔诱导的心房肌细胞重塑，从而抑制心室重构。而PI3K/AKT信号通路的过度激活能够促进心室重构，在体外培养的人心脏成纤维细胞中过多激活PI3K/AKT信号通路能使成纤维细胞的纤维化水平显著增加，促进纤维化的发生、发展和心室重构。

PI3K/AKT信号通路在心房颤动中的作用还不十分清楚，对其作用机制也了解甚少。尚不清楚如何调节PI3K/AKT的磷酸化程度，以及如何防止PI3K/AKT在调节不同的下游目标时出现相反的效果。因此，PI3K/AKT信号通路参与房颤的发病机制包括心肌细胞结构和功能障碍、细胞凋亡、炎性反应等，具体的分子机理还有待进一步研究。

总结与展望

PI3K/AKT信号通路是一个多因子、多环节调节的多通路调节系统，对心脏具有双向调节作用（既对心血管系统有促进作用，又对心血管系统有抑制作用）。通过PI3K/AKT信号通路中多种受体亚型介导参与的心血管疾病发病机制还有待进一步研究。相信随着科学的发展，未来我们将会对PI3K/AKT通路有更深入地认识，为临床治疗提供新的理论依据。

作者贡献声明赵嘉昊：实施研究，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅；商雪：采集数据，对文章的知识性内容作批评性审阅；祝慧、李昕玺：分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅；徐会圃：分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献