阿片类药物的镇静作用

李 军 章 钰

阿片类药物广泛用于围术期有效镇痛和抗应激治疗。研究发现,其抑制伤害性感受的传递具有降低唤醒的特点,且可明显降低维持无意识状态和遗忘所需的镇静药物剂量[1]。近年来研究表明,阿片类药物产生镇痛效应的同时能够诱导镇静状态,并产生与麻醉或睡眠相似的大脑觉醒降低状态的一种皮质电特征[2];其产生镇静效应的作用机制尚未完全阐明。本文从阿片类药物镇静作用的分子受体靶点、参与作用的功能核团、镇静时对脑电的影响及临床应用等方面做一述评。

一、阿片类药物镇静效应的分子靶点

阿片类药物的镇静效应可能与其受体在中枢神经系统的分布有关。阿片受体主要分为μ、κ、δ 3大类,通过放射自显影技术发现阿片受体在大鼠和人脑内主要分布在杏仁核、伏隔核、蓝斑、臂旁核、中脑导水管周围灰质和中缝背核等脑区,这些脑区对调控睡眠觉醒及全身麻醉药相关镇静效应均发挥重要作用,提示阿片受体也参与其中[3,4]。研究提示,这些脑区中的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能、胆碱能、蓝斑-去甲肾上腺素能(locus ceruleus-norepinephrine,LC-NE)和食欲素能神经元均参与调控阿片类药物介导的镇静作用。

1.GABA能系统:GABA是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质[5]。中枢神经系统中有GABAA和GABAB两种GABA受体,前者是大脑中主要的抑制性受体,在近1/3的突触中表达,参与大脑意识、学习记忆及睡眠觉醒;后者主要与疼痛与酒精引起的行为相关,而与麻醉和镇静作用无关。

研究发现,猫脊髓背角浅层内有约1/3的μ阿片受体阳性的树突和胞体与GABA阳性终末形成突触连接,且全部为对称性突触,说明脊髓背角浅层内的μ阿片受体神经元可能接受GABA能神经终末的抑制。Lee等[6]使用膜片钳技术发现,中脑导水管灰质神经元细胞(periaqueductal gray,PAG)GABA引起的氯电流可被DAMGO(μ阿片受体特异性激动剂)增强。动物实验证实,舒芬太尼通过激活μ阿片受体使GABAA受体活性增强,引起与之相偶联的氯通道开放,氯离子大量外流,使初级传入去极化增强,抑制神经元细胞兴奋性产生而抑制兴奋传递,从而达到镇静效果,由此推测阿片类药物的部分镇静机制可能与镇静催眠药物如丙泊酚等的GABA受体机制类似[7]。此外,有研究发现,蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)能降低大多数细胞介导的 GABAA受体反应,μ阿片受体激活后经百日咳毒素敏Gi蛋白介导抑制腺苷酸环化酶(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)生成,导致cAMP依赖性PKA活性降低,因此阿片类药物的镇静效应可能是通过与μ阿片受体结合激活Gi蛋白抑制cAMP-PKA信号通路这一途径,抑制PKA的生成,增强GABAA受体激活的氯电流发挥镇静作用[6～8]。

2.胆碱能系统:中枢胆碱能系统对于维持行为觉醒和正常认知至关重要[9,10]。乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)与快速动眼睡眠(rapid eye movement,REM)的产生有关,脑桥网状结构中的ACh可以直接诱导REM睡眠的产生。脑桥网状结构的胆碱能与GABA能系统也存在相互关系,在这些脑干区域抑制胆碱能神经元或增强 GABA能神经元可以抑制 REM睡眠[10]。

阿片类药物可减少促进皮质和行为唤醒的大脑区域中ACh的释放。Brown 等[1]研究发现,阿片类药物通过激活μ阿片受体可以阻断脑干背外侧被盖核、脑桥脚被盖核、脑桥网状结构和丘脑水平的胆碱能觉醒投射,减少胆碱能信号传递,降低中枢ACh水平,从而诱导觉醒减少而产生镇静作用。Osman等[11]采用微透析法测定基底前脑ACh水平,发现静脉注射吗啡显著降低该区域ACh的释放,增加0.5～5.0Hz范围内的低频脑电波,并消除清醒状态,这与阿片类药物抑制唤醒和损害认知的临床效果一致。尤其值得关注的是,近年来人工合成的超短效阿片受体激动剂瑞芬太尼则对中枢神经元释放ACh的水平没有明显影响。

3.LC-NE能系统:近年来研究发现,阿片受体还存在于脑干蓝斑核(locus coeruleus,LC)神经元中,LC对调控睡眠觉醒、全身麻醉药产生的意识消失或苏醒均发挥重要作用[12,13]。每个LC神经元内均含 NE,NE是调节睡眠重要的神经递质之一。Du等[13]建立斑马鱼模型探讨丙泊酚和依托咪酯两种静脉麻醉药引起意识消失的机制,发现两药通过调控LC-NE系统、抑制LC的神经活动和NE的释放参与降低脑内觉醒水平,产生镇静催眠作用。

阿片类药物还可通过作用于LC神经元细胞膜上μ阿片受体,抑制LC-NE释放产生镇静作用,并使全身麻醉药用量减少[14]。Sadeghi等[15]使用膜片钳全细胞记录法和细胞外记录法发现,阿片类药物与LC上的μ阿片受体结合后,LC神经元自发性电生理活动显著减弱。Kaeidi等[16]研究发现,吗啡可显著抑制LC静息膜电压和自发放电频率,且这一抑制作用可被纳洛酮拮抗,由此推测阿片类药物可以通过与μ阿片受体结合调控LC-NE系统,从而发挥镇静及产生意识消失作用。

4.食欲素能神经元:下丘脑食欲素系统在维持觉醒状态和调节睡眠-觉醒周期中发挥重要作用。既往研究表明,下丘脑食欲素系统能介导昼夜节律,并表现出与睡眠-觉醒周期相似的昼夜波动。由下丘脑食欲素能神经元产生的促觉醒作用可与GABA能神经元产生的镇静催眠作用相互制约与调节。动物实验发现,阿片类药物对下丘脑食欲素能神经元突触前膜有直接的抑制作用,导致突触超极化而抑制食欲素分泌,从而抑制上行觉醒系统产生镇静作用[17]。

二、阿片类药物对脑电生理的作用

睡眠周期包括清醒、非快速动眼睡眠(non-rapid eye movement sleep,NREM)、REM,各自时程不同。清醒状态时脑电波活动以低幅高频(α波,8～13 Hz;β波,14～30Hz)为主;NREM 时脑电波活动以δ慢波为特征(0.5～4.5Hz),该时期内骨骼肌反射活动、肌张力、血压、心率及呼吸频率降低;REM期间大脑皮质表现活跃,脑电波活动接近于清醒状态,但骨骼肌反射活动、肌张力进一步降低。

睡眠与全身麻醉产生意识消失的共有脑电波表现为存在高幅δ慢波睡眠。μ和δ阿片受体参与了阿片类药物诱导的慢波睡眠改变,引起NREM增多,从而产生催眠镇静作用,而κ阿片受体主要发挥调节睡眠的辅助作用。近年来研究发现,阿片类药物与睡眠引起的脑电波变化不同,其导致意识消失的脑电波变化是高频β波活动减少和低频θ活动增加,随着药物剂量的增加而出现δ慢波,呈大脑唤醒减少状态[18]。Montandon等[2]采用行为/运动评估方法并结合皮质电记录来量化阿片类药物的镇静作用强度,结果显示,阿片类药物能减少行为活动的时间及大脑皮质电唤醒次数,缩短觉醒时间,诱导持续的镇静状态。另外,Cutrufello等[19]研究发现,对于存在疼痛的围术期患者而言,阿片类药物的镇痛作用可减少睡眠过程中的觉醒次数、提高睡眠效率。因此,阿片类药物可能通过改变睡眠结构及脑电活动发挥其镇静效应特点。

三、阿片类药物对全身麻醉镇静深度的影响

脑电双频指数(bispectral index,BIS)与麻醉镇静深度具有良好相关性,用于反映大脑皮质的抑制状态,美国食品药品监督管理局认证其有助于判断全身麻醉深度与镇静水平[20]。

阿片类药物对BIS的影响一直备受争议。Scott等[21]采用BIS监测阿片类药物镇静效果,证实阿片类药物具有一定程度的镇静作用,但在镇痛浓度下其不会影响到脑电活动和BIS值,研究认为原因在于BIS主要反映的是大脑皮质的代谢活动,而阿片类药物主要作用于大脑皮质下中枢,特别是中脑和丘脑;BIS电极片通过附着在受试者额部和颞部来记录大脑前部的脑电代谢活动,此处并非阿片类药物镇静效应的主要部位,可部分解释脑电图和BIS的差异性现象。临床研究发现,小剂量阿片类药物不影响脑电活动,但大剂量会抑制皮质脑电活动而影响BIS,如发现单独给予大剂量芬太尼(10μg/kg)即可使部分患者的BIS值降至60以下,或芬太尼的血浆浓度高于 4ng/ml才能对95%边缘频谱指数产生抑制作用。患者在接受大剂量阿片类药物时,虽对切皮无明显体动反应,但仍可能会显示出麻醉较浅。Weber等[22]研究发现,行全身麻醉时,阿片类药物可通过与其他镇静催眠药物的协同效应而影响BIS值。但临床实践发现,合用芬太尼等阿片类药物时,丙泊酚常在较低的效应室浓度和较高的BIS值就引发意识消失。Neckebroek等[23]研究发现,持续输注瑞芬太尼并不影响丙泊酚闭环给药系统的BIS值变化,进一步论证阿片类药物增强丙泊酚的镇静作用不能通过BIS值反映,使得脑电图或BIS值来评价药物麻醉或镇静深度准确性的难度增大。各种研究路线及方法的不同而产生难以理解的研究结果,因此阿片类药物对镇静深度BIS的影响机制还有待于进一步探索。

四、阿片类药物镇静作用的临床应用

1.吗啡:是阿片类镇痛药的经典代表,属μ阿片受体激动剂。在一项行耳鼻喉手术的年轻患者使用吗啡前后行脑电活动和多导睡眠图检查,发现吗啡(3～10mg)能够降低脑电图β1和β2频段功率,提示吗啡可降低高频脑电活动相关的高度觉醒状态,从而诱导了镇静作用[18]。腹腔注射10mg/kg吗啡能显著降低小鼠转棒停留时间、降低小鼠运动距离,但未引起小鼠翻正反射消失,提示其镇静效应较低。

2.芬太尼家族:该类药物是高选择性μ阿片受体激动剂,起效快,镇静镇痛效价高,呼吸抑制轻微,循环干扰小而安全性更高。因此,临床上芬太尼家族药物已逐渐取代吗啡。芬太尼镇痛的达峰时间3～5min,持续 45～60min,而其镇静作用时程明显长于镇痛时程[24,25]。Dahmani等[26]研究发现,芬太尼预防小儿苏醒期躁动(emergence agitation,EA)与其镇痛效应无关,认为与阿片类药物自身的镇静作用或强化了镇静药的催眠效应等机制有关。以芬太尼为先导药物,设计、合成、筛选出舒芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼等系列镇痛作用更强的衍生物;闫琦等[27]使用警觉/镇静评分(OAA/S评分)来比较等效镇痛剂量芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼的镇静效应,结果显示,3种药物镇静强度比约为1∶1.2∶1.35,即镇静效应舒芬太尼>瑞芬太尼>芬太尼。

3.阿片受体激动-拮抗药:布托啡诺主要作用于κ受体而在脊髓上水平产生镇静作用,对μ受体有激动-拮抗双重效应。4.8mg布托啡诺的镇静效应与12mg地西泮相当,肌内注射2mg布托啡诺可使受试者的中度至深度镇静状态持续90min。Sinha等[28]对布托啡诺和咪达唑仑在儿科手术中的镇静效果进行分析,发现麻醉诱导前30min口服0.2mg/kg布托啡诺的镇静效果优于口服咪达唑仑0.5mg/kg。此外,在比较不同药物治疗全身麻醉后EA效应的研究中发现,静脉注射布托啡诺20μg/kg因镇静镇痛作用强,且可有效地缓解导尿管刺激诱发的EA(缓解率高达91.7%),认为其是治疗EA较为安全有效的药物[29]。一项纳入了150例胃癌根治术患者的临床随机对照试验发现,麻醉诱导前静注布托啡诺1mg的有效镇静可改善诱导期质量,缩短患者在 PACU的恢复时间,降低术后EA的发生率[30]。以上均提示布托啡诺由于其良好的镇静作用,可有效缓解术前焦虑情绪及预防EA。

4.阿片类药物与镇静催眠药物的相互作用:阿片类药物与镇静催眠药联合应用可增强后者的镇静作用,使患者达到意识消失的镇静药用量减少。Scott等[21]靶控输注效应室瑞芬太尼与丙泊酚联合应用时,与单纯使用丙泊酚比较,患者疼痛和意识消失时的丙泊酚效应室浓度较低,较低的丙泊酚效应室浓度有利于患者血流动力学稳定。近年来的一项随机对照研究发现,与单纯使用右美托咪定比较,布托啡诺和右美托咪定联合应用产生的双重镇静作用可缩短患者达到充分镇静的时间,即加速了镇静的开始[31]。这些研究表明,在围术期镇静方案中加入阿片类药物可显著减少维持意识消失所需的催眠镇静剂量,并提供了多模式镇痛。但当阿片类药物达到一定浓度后,再增加其浓度也不能进一步降低使患者达到意识消失的镇静催眠药的浓度,即出现封顶效应,这可能与μ阿片受体具有饱和性有关[32]。

综上所述,目前研究提示阿片类药物与产生镇静作用的功能核团存在部份共享分子靶点和神经环路机制,同时阿片类药物还可能涉及参与调控睡眠觉醒、影响睡眠结构等多个方面,但其中的神经生物学机制仍需进一步探索。阐明阿片类药物的镇静效应将有助于指导临床用药,减少术前焦虑及EA等,改善患者预后。