基于数据挖掘分析中医药治疗原发性肝癌用药规律

李金哲，杨英艺，王依颀，张韧，武哲丽指导：何浩

1. 广州中医药大学基础医学院，广东 广州 510006

2. 广州市番禺区中医院，广东 广州 511401

3. 广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405

原发性肝癌是起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，为临床难治性疾病，对患者生命健康造成较大威胁[1]。中医药治疗原发性肝癌历史悠久，认为肝癌多以脾虚为本，气滞、血瘀、湿热、毒邪为标，虚、毒、瘀是原发性肝癌的关键病理因素[2]，临床通过辨证用药可取得良好疗效。数据挖掘是从大量、复杂、不规则、零星散乱的数据中获取具有潜在价值知识的过程。目前，数据挖掘在中医药领域的研究日趋完善，能对中医药独有的复杂数据作出客观分析。本研究运用数据挖掘方法对近15年中医药治疗原发性肝癌的文献进行统计，分析方剂中治疗本病的高频中药，并通过频数、聚类、关联规则及复杂网络分析常用药物对原发性肝癌的作用机制和用药规律，进行总结归纳，以为临床治疗用药提供思路。

1 资料与方法

1.1 文献来源本研究从中国知网数据库（CNKI）以及古今医案云平台，文献来源为学术会议论文、专家经验、案例分析、期刊论文、硕士毕业研究论文及博士毕业研究论文等，采用计算机进行文献检索。检索2007年1月1日—2022年1月1日公开发表的有关中医药治疗原发性肝癌的相关文献，并采取主题词进行检索，检索式为“肝癌”AND“中医治疗”OR“中西医治疗”。检索所得文献中英文不作限制。

1.2 纳入标准有关中医药治疗原发性肝癌的临床试验及医案；文献中医案诊断必须明确，原发性肝癌明确为第一诊断且符合2019年中国卫生部修订的《原发性肝癌诊疗规范（2019 版）》[3]关于肝癌的诊断标准及分型；性别、年龄、种族、临床分期均不作限制；所纳入的医案须有完整的用药方案，对于不同证型或多诊次医案的加减药味则统一纳入于同一项研究中。

1.3 排除标准综述、系统评价、动物实验、二次发表的文献；针灸治疗及其他外治法等文献医案；除原发性肝癌外的其他恶性肿瘤医案文献。

1.4 筛选结果检索CNKI 获得文献796 篇，检索古今医案云平台获得文献298 篇，合计检索出2007年至今相关文章共1094 篇。

1.5 数据处理符合纳入标准文献中的中药名称、性味、归经与功效按《中华人民共和国药典》[4]的标准进行规范，对《中华人民共和国药典》未收录的中药，以《中药大辞典》[5]为准。药物功效分类按照全国高等中医药院校教材《中药学》[6]中相关标准进行。将文献及医案中的成方逐条录入Excel 表中建立数据库，并逐一核对数据确保数据准确性，按《中华人民共和国药典》[4]规范处理药物名称，统一因不同的炮制方式而有多个名称或因不同产地而命名的中药。将每首方剂的资料库整理为事务型文件，以“1”和“0”为代码表示使用和无使用该药物，对每个医案进行整理，建立Excel 2016 数据库。

1.6 统计学方法医案文献通过辨证分型及中药性味、归经、功效的整理统计，输入Excel 2016 工作簿中，对各个项目的对象进行频数统计，结果以统计表展示。使用SPSS 28.0 对高频药物进行聚类分析与关联规则分析。关联规则分析即利用关联分析法计算（置信度≥0.80，支持度≥0.10，提升度＞1.50）。聚类分析以组间连接为聚类方法，皮尔森相关性作为度量标准的区间，结果以聚类表及聚类图展示。采用SPSS Modeler 18.0 绘制高频药物复杂网络展现药物之间的联系，药物间共现度越高网络联系越密，结果以圆形图与网格图展示。

2 结果

2.1 中药性味频数分析见表1、表2。对收集所得的853 首中药处方中的中药进行性味的频数统计。按照《中华人民共和国药典》[4]药物性味并结合实际情况，将药性分为热、温、寒、凉、平。四气频次共计2044 次，其中以寒性药最多，共出现655 次，占总数的32.0%；平性药物其次，共出现了635 次，占总数的31.0%；温性药物出现了566 次，占总数的27.7%。药味分为淡、甘、辛、咸、酸、涩、苦，在共计3155 次。五味属性的统计结果显示，以甘、苦两味为主，频次分别为1284、1211 次，共占总频数的79.1%。

表1 中药四气频数表

2.2 中药归经频数分析见表3。按照《中华人民共和国药典》[4]药物归经及结合实际情况，将药物归经分为心、肝、脾、肺、肾、胆、心包、胃、大肠、小肠、膀胱、三焦。如表中所示，在归经频数共计6715 次当中，归经为肝经的中药最多，达1354 次，占全部的20.20%。能够起到运化水湿的归脾经、肺经、胃经、肾经、大肠经、膀胱经、小肠经以及三焦经的药物共计64.8%。

表3 中药归经频数表

2.3 中药功效频数分析见表4。药物功效分类按照全国高等中医药院校教材《中药学》[6]分为解表药、清热药等共21 类，中药使用频数共计9168，其中治疗肝癌最常用的是补虚药，总用了2588 次，占了总频次的28.2%，而清热药、利水渗湿药、活血化瘀药、理气药则位居其后，其中能够健脾祛湿的补虚药、利水渗湿药、活血化瘀药、理气药、化痰止咳平喘药、消食药、化湿药、泻下药、祛风湿药共计68.8%。

表4 中药功效分类频数表

2.4 中药使用频数分析见表5。中药茯苓在849 篇文献中使用的次数达441 次，占据全部频次的3.41%，而白术、芍药、甘草、柴胡、黄芪、白花蛇舌草、当归、鳖甲、党参、半枝莲、陈皮、薏苡仁、半夏的使用频次均超过200 次，可见这14 味中药是治疗肝癌的重要药物。

表5 中药使用频数表

2.5 高频药物的聚类分析共收集符合中药频数统计要求的方剂共853 首，总频次为12900 次。使用“组间联接”的方法和皮尔森相关系数对高频次药物进行聚类分析，得出聚类树状图（见图1），结合药物功能聚成10 类时，各聚类群代表的药物功能分散性较好，药物功能分布清晰，基本能反映中医治疗肝癌用药规律。这10 类分别为：聚1 类：茯苓、白术、党参、陈皮、薏苡仁、山药；聚2 类：鸡内金、麦芽、黄芪、莪术、鳖甲、太子参；聚3 类：白花蛇舌草、半枝莲、郁金；聚4 类：丹参；聚5 类：泽泻、猪苓、茵陈；聚6 类：半夏、黄芩、甘草、人参；聚7 类：大黄、桃仁；聚8 类：芍药、当归、柴胡、枳壳；聚9 类：延胡索；聚10 类：生地黄、麦冬、枸杞子。这10 类每类代表了1 种常用药物组合，10 类药物代表了中医治疗肝癌用药规律，包括健脾化痰、补气祛瘀、清热解毒、活血通经、利湿退黄、补气化痰、逐瘀通经、疏肝理气、行气止痛、滋阴。

图1 高频中药树状图

2.6 高频药物的关联规则分析关联分析法计算（置信度≥0.80，支持度≥0.10，提升度＞1.50）肝癌用药处方，支持度为10%时能全面展示用药情况。按照置信度以降序排列，置信度越接近1，前后2组药物同时出现的频率越大，故得出15 条核心药物组合（见表6），其中有效强关联性药对为茯苓-半夏-白术、茯苓-半夏-陈皮，可以看出治疗肝癌的核心药物组合为健脾化痰药物。

表6 中药关联规则分析

2.7 高频药物的复杂网络分析将选出的高频药物使用SPSS Modeler 18.0 绘制成高频中药链接关系图（见图2），设定强链接的下限为300，弱链接的上限为200，可以更加直观地观察到各个医案的药物之间的联系，联系越是紧密，线条就越明显。可以看到，健脾化湿药、疏肝解郁药以及燥湿祛痰药物之间的联系最为紧密；从药物组成角度来讲，基本可以看做六君子汤的变方。设置共现频次≥40，复杂网络分析获得中医治疗肝癌所使用药物关联强度，虚线越密集表示药物关联性越强（见图3）。设置共现频次≥150，可以看到核心中药对为白术-甘草-茯苓，辅以黄芪，党参，当归，白花蛇舌草（见图4），证明无论何种类型的肝癌往往都有脾虚症状，先以补脾为主，再根据患者不同症状进行清热解毒、补益气血等对症治疗。设置共现频次≥200，可以看到核心中药对为白术-甘草-茯苓以及芍药-柴胡（见图5），原发性肝癌的主要病因在于脾虚湿盛；白术-甘草-茯苓能够补脾祛湿，核心药对提示了肝癌的总治疗原则为健脾祛湿。

图2 高频中药链接关系图

图3 高频中药网格图（共现频次≥40）

图4 高频中药网格图（共现频次≥150）

图5 高频中药网格图（共现频次≥200）

3 讨论

中医学将肝癌归属于积聚范畴。《医宗必读》[7]载曰：“按积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”认为正虚邪实是肝癌发病条件，攻补兼施为治疗原则[8]。《景岳全书》[9]曰：“治积之要，在知攻补之宜，而攻补之宜，当于孰缓孰急中辨之。……即万全之策也，不独治积，诸病亦然。”《金匮要略》[10]云：“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”肝癌发病的本质是脾虚，特别是脾虚痰阻，当脾气虚弱时，对于水液的运化能力就减弱，痰湿就是脾胃不能运化水液而积累在体内的产物[11]。痰湿形成之后，阻遏气机，加深了疾病的严重程度，痰积也从病理产物转化为病因[12]。临床上常用补脾的治疗方法来治疗肝病，但实脾并非是单纯的补益脾胃，还应该调解脾与肝之间气机的平衡，保持脾胃的生理功能，改善肝的病理状态[13]。《医学衷中参西录》[14]载曰：“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中宫，俾中宫气化敦厚，以听肝木之理。”

本研究中药功效频数分析结果显示，治疗原发性肝癌最常用的药物类型主要有补虚药、清热药、利水渗湿药等，其中能够起到健脾祛湿功效的药物高达68.8%。这体现了肝癌治疗以健脾为主，兼顾祛邪的治疗方案，符合肝癌以脾气虚弱为本质的观点[15]。吴鞠通在《温病条辨》[16]中提到“湿为阴邪，非温不解”。本研究中药性味频数分析结果显示，四气以寒、平、温为主，平、温、热的药物能够温化湿邪占到58.7%，证明痰湿为肝癌发病的主要条件；五味当中甘、苦、淡三味共占到86.7%，甘能补益脾气，苦味能燥泄湿邪，淡味利水渗湿，说明肝癌是以健脾化痰为主要的治疗原则。本研究经数据分析发现，归经以肝经为主，占总体的20.2%。肝癌之病位在肝脏，故治疗肝癌之药物多以入肝经为主，使药效直达病所，发挥药效作用；共计64.8%的药物归经都具有可以健脾除湿的功效，药物归脾、胃经发挥功效，使脾胃之气强盛，脾胃健运则水湿可化，归肺经帮助肺通调水道，运化水湿。聚类是将数据分类到不同的类或者簇的过程，所以同一个簇中的对象有很大相似性[17]，通过聚类分析对药物进行分类、归纳，可以分析出对肝癌治疗有效的药对以及治疗原则。通过聚类分析及关联规则分析，本研究发现可组合且药效强大的药对组合，为茯苓-半夏-白术、茯苓-半夏-陈皮。当共现频次≥200 时，核心处方药物特性为健脾化痰药，证明健脾化痰药物组合是最常用的组合，这也说明中医治疗原发性肝癌的治疗原则是健脾化痰。

本研究通过整理2007—2022年中西医结合及中医治疗肝癌的医案、病例、文献，在研究方证内在关系及其规范化的过程中，把临床病历研究建立在中医理论基础之上。同时在循证医学的基础上，引入数据挖掘方法，尽可能消除受医者水平、学术流派等影响而出现诊疗标准的误差，根据“方从法出，法随证立”的立法原则，挖掘总结肝癌临床治疗用药的数据，发现肝癌使用健脾化痰治疗原则者高达60%，现代药理学实验以及临床治疗的效果也说明了健脾化痰法治疗肝癌的有效性。