脓毒血症所致心肌损伤的发生机制与相关标志物的研究进展

梁伟明

脓毒血症是一种由常见细菌、病毒或真菌感染机体组织或器官而引发炎症反应的较为复杂的常见临床综合征［1］。患者发生感染后,机体各项功能会迅速发生紊乱,此病症具有发展速度快、死亡率高等特点,一直以来受到广大医疗工作者的重视。机体受到肝炎、肺炎等炎性因子感染后,往往会引起凝血功能障碍、呼吸异常以及心肌损伤等并发症,心肌细胞无法正常行使功能后,患者的死亡率便会显著升高［2］。相关数据统计显示,该疾病的死亡率已超过心肌梗死,成为临床上治疗困难程度最大、费用最高以及资源需求最高的疾病之一。炎性因子所致脓毒血症的发病机制较为复杂,涉及因素较广,因此关于致病机制的研究尚不完全清晰。本文通过查找相关文献总结了该疾病的病理生理机制,主要包括体代谢障碍、分子表达水平发生改变、细胞凋亡增加等［3］。即使临床抗感染药物的研发水平和治疗手段逐渐进展,但脓毒血症所致心肌损伤仍较难治疗。目前,临床主要通过心脏彩超诊断、血流动力学以及生物标志物等对脓毒血症所致的心肌损伤进行评估［4］。本文总结归纳了临床敏感性相对较高、特异性相对较强的常用生物标志物,包括cTn、BNP 与NT-proBNP、H-FABP 等,此类物质的释放可反映脓毒血症所致心肌损伤的程度,帮助判断患者预后情况及术后治疗方向。

1 脓毒血症所致心肌损伤的发病机制

1.1 线粒体代谢障碍 线粒体作为细胞呼吸的主要场所,利用氧化反应为机体提供能量。当机体受到感染发生脓毒血症时,血氧浓度降低,心肌细胞会因缺氧而无法正常行使功能［5］。当脓毒症发展至严重阶段时,即使增强氧合对于患者的缓解也无较大效果。所以,脓毒血症发生的根本在于线粒体代谢能力发生缺陷。脓毒血症可通过两种途径增加心肌损伤发生的风险［6］：第一条途径是增强氧化应激作用和细胞凋亡途径；第二条途径是破环线粒体外膜完整性,致使其抗氧化能力下降。针对以上氧化作用,临床上开发了抗氧化剂维生素 E,其通过清除自由基,降低活性氧水平,减少心肌细胞损伤的发生。

1.2 分子表达水平发生改变 ①炎症相关细胞因子表达失衡。机体内环境的相对稳态主要通过促炎和抗炎因子的相对表达所维持。临床研究发现,当机体感染而发生脓毒血症时,主要促炎因子肿瘤坏死因子、白细胞介素的表达水平会显著增加,释放大量细胞或血管粘附因子,巨噬细胞过度激活,引起级联反应,心肌细胞无法正常行使功能,组织损伤加重［7］。②Toll 样受体参与非特异性免疫反应,能够识别侵入机体的外来微生物使免疫细胞产生应答。有报道称,该分子通过激活蛋白激酶信号通路、干扰素信号通路以及转录因子信号通路等释放促炎因子,增加活性氧水平,炎症反应加剧［8］。此外,该受体还可以通过结合细胞表面因子的水平改变细胞迁移能力,从而使炎症反应加强,进一步引起心肌损伤。③钙通道异常开放。当机体组织发生感染后,会释放大量内毒素,内毒素通过降低细胞膜的膜电压使钙离子释放,钙离子能够激活钙通道,泄漏出细胞膜进入细胞,从而导致钙依赖性蛋白介导的心肌细胞凋亡途径的发生,引起心脏功能障碍［9］。此外,促炎性因子肿瘤坏死因子还能够通过减弱钙稳态调节通路SERCA2a 而降低机体的心脏保护作用,加重心肌损伤。④一氧化氮(NO)分子改变。一氧化氮合酶(NOS)能够在血管内产生NO,脓毒血症可导致过量NO 的产生,NO 可结合超氧化物使脂质处于过氧化状态,导致DNA 损伤,电子传递链异常,线粒体无法正常向心肌提供能量,心肌细胞出现死亡［10］。针对以上现象,临床上开发了NOS 抑制剂,减少NO 的合成,使能量供应充足,心肌细胞恢复部分功能。

1.3 细胞凋亡增加 临床研究显示,在脓毒血症患者机体中可检测到促凋亡蛋白家族成员Bcl-2、Bax 表达量的增加以及活性的增强,相应的介导的细胞凋亡途径被诱导［11］。此外,脓毒血症也可通过增强内质网应激(ERS)而导致心肌细胞发生ERS 介导的细胞凋亡。

2 脓毒血症所致心肌损伤的诊断方法

目前,关于脓毒血症所致心肌损伤的诊断暂无统一化标准,主要通过患者的心率表现、心脏彩超以及心肌损伤生物标志物等进行综合判断,但以上表现与心肌损伤程度并无显著相关性。脓毒血症所致心肌损伤的患者除心率、血压以及动脉压等常见生化指标异常之外,心脏射血分数、心室收缩与舒张等指标均会发生不同程度的改变。Werdan 等［12］研究人员发现,心脏后负荷是指心室收缩时所受到的阻力,与心脏指数、异常频次等具有较强的相关性,心脏彩超与脉波指示剂监测均可反映心肌损伤患者的血流动力学、心脏结构以及病理表现等,为此类患者的临床干预和治疗提供参考依据,进而减少死亡的发生。Pulido 等［13］学者研究称,对于脓毒血症所致心肌损伤患者,临床仅用射血分数降低来评估心脏功能并不完全准确,因为少量脓毒血症患者发生心肌损伤时射血分数仍表现为正常,如仅凭该参数作为参考依据便会影响患者的治疗时机。此外,选择彩超反映的心脏结构、收缩与舒张变化评估心肌损伤程度也不完全具有依据性。数据显示,随着患者机体结构不同、脓毒血症发展时期不同,彩超监测的心脏各项数据也具有或多或少的差异性。因此,脓毒血症所致心肌损伤的评估需以心脏多项参数和症状表现共同作为参考依据,并随时对患者各项指标进行监测。

3 脓毒血症所致心肌损伤的常用标志物

3.1 cTn cTn 作为一种调节蛋白参与肌动蛋白、肌球蛋白之间的相互作用,由三部分组成,分别为肌钙蛋白C(cTnC)、肌钙蛋白T(cTnT)以及肌钙蛋白I(cTnI)。cTnC 不仅存在于心肌中,在骨骼肌中也有分布,因此一般不作为心脏的检测指标。相比于肌酸激酶同工酶(CK-MB),cTnT 和 cTnI 在心肌中分布更为丰富,因此临床上常用作心脏损伤检测的生物标志物。目前,cTn被应用为心肌梗死诊断的标志物,心肌梗死发生3～5 h左右,该蛋白水平会显著升高,且持续时间＞5 h。现有研究发现［14-16］,一种cTn 的表达水平与心肌损伤仅存在较弱相关,缺乏足够的特异性,两种以上cTn 的检测与心肌损伤的相关性更强。肺栓塞、肾衰竭、心力衰竭等患者一般不会发生明显心肌缺血,但心肌细胞会产生部分损伤,cTnT 和 cTnI 的表达水平也会显著升高,所以,以上两种蛋白的升高不完全反映心脏功能异常。脓毒血症所致心肌损伤需两种cTn 与BNP 等其他标志物共同检测对心肌损伤程度进行评估,检测准确性更高、特异性更强。现有研究显示［17-19］,脓毒血症导致的轻微心肌细胞损伤会引起部分坏死,部分坏死不加重的情况下,彩超数据表现不会出现异常。相反,部分脓毒血症患者的动脉压力并不会发生改变,而cTn蛋白含量表达增加可能由于细胞膜通透性改变所引起,而非心肌细胞损伤所引起［20,21］。因此,在患者心肌供血充足的情况下,方可利用cTn 的表达水平评估脓毒血症所致心肌损伤。

3.2 BNP 与NT-proBNP BNP 和NT-proBNP 均属于钠尿肽家族成员,由前体BNP 同比例裂解而成,氨基酸分子数量分别为32 和76 个,后者脱水缩合形成的链相对较长。心肌细胞张力增大、心室收缩时被释放,此时在血液中可得到检测,该物质可作为心力衰竭的标志物。BNP存在活性,能够使肾小管重吸收作用减弱,促进钠离子排出,起到利尿的作用,同时可减少血管收缩,心脏后负荷得到有效缓解［22］。NT-proBNP 不存在活性,因与BNP 等量分泌,故可间接反映血液中BNP的浓度,且与BNP 相比,具有更长的半衰期,因此可判断患者近期是否有心力衰竭事件发生。该物质随血液利用肾功能代谢清除,因此可通过NT-proBNP 含量评估心力衰竭患者肾脏功能的恢复情况。由于BNP 和NT-proBNP 仅在心肌细胞张力增大、心室收缩时被释放的特点,二者在心脏疾病中常被用作标志物。如发生心力衰竭时,BNP 浓度值一般可达到0.4 ng/ml；当NT-proBNP 浓度值＜0.3 ng/ml 时,可排除患者发生急性心力衰竭,但患者心力衰竭被治疗后该项指标仍然会相对较高。Papanikolaou 等［23］研究发现,脓毒血症所引起的心肌损伤程度越高,可检测到的血浆BNP 水平越高,患者预后越不理想,1 个月内的死亡率相对较高。滕玲等［24］学者对脓毒性休克、严重脓毒性休克以及致死患者的BNP 含量检测发现,致死患者BNP表达量最高,其次是脓毒性休克患者,因此BNP 水平可作为心肌损伤严重程度和1 个月内致死率的参考依据之一。Turner 等［25］发现,与射血分数≥50%的脓毒血症患者相比,射血分数＜50%的患者BNP 水平更高,致死率也相对较高。然而,张志忠［26］研究数据证明,BNP 水平与射血分数并不存在显著相关关系,但致死率具有一致性,即高水平BNP 可显著增加患者的致死率。

与BNP 相比,NT-proBNP 的检测技术简便快捷,重复性强,常用来作为脓毒血症患者心肌损伤程度、治疗效果的评估依据。陈炜等［27］发现,与心脏功能完好的患者相比,心肌损伤患者的NT-proBNP 表达水平更高,与1 个月内致死率的相关性系数＞0.5,表明二者存在较强相关性。金花等［28］证明,NT-proBNP 的动态监测对于心肌损伤判断的准确度更高且特异性强。刘健等［29］实验数据表明,NT-proBNP 水平可作为相关指标之一判断脓毒血症患者的预后状态。

3.3 H-FABP 机体各项组织细胞的胞质中均存在脂肪酸结合蛋白FABP 的表达,在脂代谢过程中发挥作用。H-FABP 在心肌、骨骼肌细胞中分布,与cTn 相比,专一性不强,但仍可作为判断脓毒血症所致心肌损伤程度的标志物之一,该物质分泌于血清中,对于急性心肌梗死的判断敏感性更强。Zhang 等［30］证明,H-FABP 在早期脓毒血症心肌损伤患者血清中表达丰富,且能够作为1 个月内致死率的预测指标之一。Chen 等［31］发现,H-FABP 可作为独立预测因素评估脓毒性、严重脓毒性患者的1 个月内致死率。

4 小结

脓毒血症患者发生心肌损伤的几率极高,该并发症的致死率也相对较高,临床上已引起医疗专家的广泛关注。了解发病机制对于抑制剂等药物的开发、心肌损伤的治疗具有重要意义。该疾病的诊断并无标准性指标,主要通过患者的心率表现、心脏彩超以及心肌损伤生物标志物等进行综合判断。常用标志物cTn、BNP 与NT-proBNP 以及H-FABP 等的组合使用对于脓毒血症心肌损伤程度、预后质量、1 个月内致死率的判断更加准确灵敏,且特异性强,为患者预后治疗提供参考依据。