G1-熵权法优化欣胃颗粒剂成型工艺的研究

乔雪梅，王莹，刘朝霞，谢晶日，陈大忠

数学模型能够容纳多元化信息，拥有大数据处理的优势，促使其在中药领域中获得了创新性的运用，例如层次分析法、熵权法、误差逆传播算法（BP）和灰色关联度法等数学模型，均在中药评价体系的多个领域中发挥了重要的作用［1］。而层次分析法（analytic hierarchy process，AHP）和熵权法在中药领域是比较常用的两种权重赋值方法［2-3］，但是单纯的AHP赋权法，其随意性较大，不过解释性较强；而单纯的熵权法［4］，是通过将原始数据归一化，继而计算出熵值与权重，计算结果较为理性，但有时结果与实际情况相违背。而G1-组合权重法［5］，则是结合主观法与客观法两者的优点，即依据现有经验和文献相关报道的基础上予以主观权重（wk）赋值；同时，又要根据实验数据计算结果从客观上予以权重赋值，综合计算出权重因子，避免因主观判断错误造成的赋值偏差，也避免了因实验数据结果出现偏差而造成与实际情况不相匹配。G1法是由AHP法改进而来的一种新的主观赋权法，其不仅便于计算，而且不需要进行一致性检验，近年来常与熵权法组合使用，目前逐步应用在中药领域的各项研究中［6］。

欣胃颗粒剂出自黑龙江中医药大学名老中医谢晶日的临床经验方［7］，处方由黄芪、白术、石斛、沙参、三棱、莪术、半枝莲等中药组成，具有益气养阴，化瘀解毒的功效，主要用于胃部隐痛或胀痛，胃部胀满，胃中嘈杂，食少纳呆，嗳气等证［8］。2020年9月至2022年2月，本实验首次将信息熵-G1组合赋权法运用到优化中药颗粒剂制备成型工艺中来，以客观实验数据为基础，统筹兼顾实际生产经验，对二者进行客观的赋权，最终实现筛选出欣胃颗粒剂成型最佳工艺的目的［9］，采用三因素三水平正交试验设计，选提取浸膏的相对密度、辅料用量和辅料种类3个影响中药复方颗粒剂制剂成型工艺的关键技术因素作为正交实验考察因素，以休止角、颗粒溶化浊度、颗粒吸湿率和颗粒成型收率为考察综合指标对三因素三水平实验结果进行统计学分析，以G1-熵权法计算综合考察指标的权重系数，经过统计学处理获得欣胃颗粒剂成型最佳工艺［10］。

1 材料与方法

1.1 仪器与试药

1.1.1 仪器 真空干燥箱（876-Ⅰ，南通科学仪器厂），WGZ-200散射式浊度计（上海精密科学仪器有限公司，测量范围0～200 NTU），80目、60目、24目和10目标准检验筛（浙江上虞市肖金标准筛具厂），电子分析天平（德国赛多利斯有限公司，BS224型），电热恒温水浴锅（上海贝伦仪器设备有限公司，HHZK6型）。

1.1.2 试药 可溶性糊精（连云港万泰医药辅料有限公司，批号100232），乳糖粉（陕西圣瑞医药科技有限公司，批号090162），欣胃颗粒中间体浸膏（黑龙江中医药大学附属第一医院制剂室提供，批号20190101）。

1.2 方法

1.2.1 欣胃颗粒剂成型工艺研究 欣胃颗粒剂由黄芪、白术、石斛、沙参、三棱、莪术、蛇莓、半枝莲8味中药组成。按照处方比例称取各药材饮片，加水8倍量，煎煮2次，每次1.5 h，滤过，滤液合并，将其减压浓缩至相对密度为1.20～1.30（80 ℃）的浸膏，加入适量的糊精和乳糖，充分搅拌，混合均匀，湿法制成颗粒，烘干（70 ℃），整粒，即得。本实验采用三因素三水平正交实验L9（34）优化欣胃颗粒成型工艺，因素水平见表1。

表1 欣胃颗粒剂成型工艺因素水平表

1.2.2 考察指标的测定

1.2.2.1 休止角的测定 休止角是评判颗粒剂流动性好坏的指标，一般当α＜30时，可认为流动性符合要求。本中采用固定高度法测定休止角［11］，将3个漏斗串联并垂直固定，最下端的漏斗口下缘与水平板相距高度（H）为3 cm，漏斗中心应与水平板中心保持一致。将欣胃颗粒沿漏斗壁倒入最上方的漏斗中，应少量缓慢且连续地加入颗粒，直至欣胃颗粒在平行板上形成圆锥体，且其尖端接触到漏斗口。此时，测量颗粒剂在平行板上的直径（2R），代入公式arctgα=H/R，即可得到休止角α。

1.2.2.2 颗粒溶化浊度的测定 取正交试验中1～9号实验下的颗粒剂各10 g，置于烧杯中，加入（80±5）℃的200 mL热水中，搅拌5 min，观察欣胃颗粒的溶解性，并利用浊度计记录其溶化浊度值［12］，对于超出浊度计量程的则稀释为相应的倍数进行测定并计算（待测颗粒溶化浊度=仪器读数×稀释倍数）。浊度与溶散性对比情况如下：浊度值≤30 NTU，溶散度（外观）为全部溶散、澄明；浊度值＞30～38 NTU，溶散度（外观）为全部溶散，微浑浊；浊度值＞38～45 NTU，溶散度（外观）为大部分溶散，浑浊；浊度值＞45 NTU，溶散度（外观）为部分溶散，浑浊。

1.2.2.3 颗粒吸湿率的测定 将玻璃干燥器底部放有氯化钠过饱和溶液，置25 ℃恒温培养箱中24 h，保持干燥器内相对湿度为75%，取已恒重的称量瓶，在其底部放入厚约2 mm（约1.5 g）颗粒供试品，准确称重后置氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内（打开称量瓶盖），于25 ℃恒温培养箱中放置保存48 h，定时称重，计算吸湿度百分比率。W0和W1分别代表颗粒剂的初始重量和吸湿后的重量，吸湿率计算公式为：

吸湿率=（W1-W0）/W0×100%

1.2.2.4 颗粒成型收率的测定 本按照《中国药典》（2020年版）四部规定计算合格颗粒成型收率。取适量供试品颗粒，称定重量，计为总颗粒重，分别依次过1、5号筛，通过1号筛且不通过5号筛的颗粒重为合格颗粒重，并计算颗粒的成型率［13］，成型收率的计算公式为：

颗粒成型收率=合格颗粒重量/总颗粒重量×100%

1.3 统计学方法

1.3.1 G1法主观赋权 步骤1：设各指标为y1，y2，…ym，根据已知的客观赋权法的计算结果，结合相关的文献［14］，进行指标的有序排列，得到关系式y1＞y2，…＞ym。步骤2：依据相邻准则层yk-1与yk的重要程度之比对各指标评价标度rk进行赋值，其中rk=yk-1/yk，k=m，m-1，…3，2；rk的赋值见表2。步骤3：依据公式求出第k个指标的wk，其他考察指标的权重由相邻准则层重要程度之比rk依次求得［15］。

表2 rk赋值参考表

1.3.2 熵权法客观赋权 通过熵值来判断某个指标的离散程度，指标的离散程度越大，该指标对综合评价的影响越大［16］，具体步骤如下。

步骤1：设评价指标m个，评价对象n个，则形成原始数据矩阵P=（pij）m×n。

将该矩阵数据依据归一化公式标准化可得［17］，R=（ri）jm×n。公式其中xij代表第i个评价对象的第j项指标数据；i=1，2，…，n；j=1，2，…，m；xjmax，xjmin分别为xij的最大值和最小值。

步骤2：计算指标的熵值。

得sj=（0.862 3 0.889 1 0.887 7 0.879 2）。

步骤3：计算指标权重。

得wj=（0.285 9 0.230 3 0.233 1 0.250 8）。

1.3.3 组合权重（w）的确定 由上述计算得到wk与客观权重（wj），再根据公式计算得w［18］。

2 结果

2.1 欣胃颗粒剂正交实验优化 结合本研究上述计算的wj与以往的经验和相关文献［19］，根据生产过程中对中药颗粒剂成型工艺影响程度大小的排序，确定休止角、颗粒溶化浊度（溶散度）、颗粒吸湿率和颗粒成型收率4个评价指标的序关系为：颗粒成型收率＞休止角＞颗粒溶化浊度（溶散度）＞颗粒吸湿率，并设定各指标的权重评价标度分别为r2=1.4，r3=1.3，r4=1.1，求得各指标的wk值。采用熵权法计算各指标的wj值，最后按公式计算，求得各指标的w值，从而得到各试验条件下各指标的综合评分Pj，再进行直观分析和方差分析。综合评分Pj计算公式：

正交实验结果见表3，w见表4，方差分析见表5。由表3正交实验数据分析可得，影响欣胃颗粒剂成型的因素大小顺序为：A（浸膏相对密度）＞C（辅料种类）＞B（辅料用量），且A2＞A3＞A1，C3＞C2＞C1，B2＞B1＞B3；由方差分析可得，浸膏相对密度、辅料用量和辅料种类对欣胃颗粒剂成型工艺均差异有统计学意义。综合正交试验评分的方差结果分析，最佳成型工艺条件确定为A2B2C3，即使用相对密度（80 ℃测）为1.20～1.30的浸膏，以糊精与乳糖混合作为制粒用辅料，浸膏与辅料比为1∶3，可制得流动性好、溶化性好、收率高的欣胃颗粒剂。在获得最佳成型工艺基础上，对混合用辅料糊精和乳糖的配比关系进行了单因素实验研究，对不同比例关系辅料所制得欣胃颗粒，从颗粒的休止角、颗粒溶化性和颗粒成型收率作为综合评价指标，结果显示，糊精与乳糖的配比关系为1.25∶1时，所获得的颗粒休止角大于20°且小于30°，颗粒溶化性小于5 min，颗粒成型收率大于90%，该比例关系下的颗粒成型良好。故欣胃颗粒剂成型工艺确定为：浸膏相对密度为1.20～1.30（80 ℃测），以糊精与乳糖混合作为制粒用辅料（糊精∶乳糖=1.25∶1），浸膏与辅料比为1∶3。

表3 欣胃颗粒剂成型工艺L9（34）正交试验设计及结果

表4 欣胃颗粒剂成型工艺评价指标的组合权重（w）值

表5 欣胃颗粒剂成型工艺方差分析结果

2.2 欣胃颗粒剂成型工艺验证 根据中试验证与实际生产的设备最低产能相匹配的原则，对欣胃颗粒的最佳成型工艺进行中试验证，以处方原料量的20倍投料，制备3批欣胃颗粒制剂，该3批颗粒剂的平均成型收率为95.48%，平均休止角为20.24°，平均溶化浊度值为28.35 NTU，平均吸湿率为6.04%，符合生产中的物料平衡区间，且3批颗粒剂在5 min内全部溶化，验证该工艺稳定、可行，能够满足欣胃颗粒制剂生产制备，结果见表6。

表6 欣胃颗粒剂成型工艺验证结果

3 讨论

影响中药复方颗粒剂成型工艺的因素很多，其中影响颗粒剂流动性、溶化性及颗粒收率的因素是颗粒剂制备工艺中常规的关键技术因素［20］。另外，根据不同中药处方组成中药味的性质和特点，中药颗粒剂制粒方法也有不同的选择，目前常采用的中药颗粒剂制粒的方法主要为干法制粒和湿法制粒［21］。本实验欣胃颗粒剂来源于国家中医药管理局全国名老中医药专家的临床经验方，拟在该院制剂室申请省内医疗机构中药制剂，因此结合该院制剂室的实际生产设备条件和临床应用特点，欣胃颗粒剂采用湿法制粒制备。

针对颗粒剂溶化性测定，该项检查在实际的检验工作中，主要凭借检验者的视觉来判断，虽操作简单，但存在分辨率差和较大的人为误差。尤其对轻微浑浊的判断标准上，个体间存在很大差异，甚至导致截然相反的检验结论，给实际工作带来很多困难。颗粒溶化性合格与否，不仅直接影响该药品的临床有效性，更反映出该药品医院制剂制药工艺技术水平的优劣，因此有必要建立一种简便客观的评价方法。本研究分别采用浊度计法和法定方法（目视法）综合测定欣胃颗粒的溶化性，验证两种方法的一致性评价。

本实验所采用的散射式浊度计是利用透明液体中不溶性颗粒物所产生的光的散射程度，定量表征颗粒物含量的测定仪器。其原理是利用一束红光激光穿过含有待测样品的样品池，其中一个检测器接收散射光光亮，另一个散射器接收透射光光亮，二者同时经过比较光路，经过电信号转化处理，将散射光值与投射光值比值转换为NTU值来客观评价悬浮颗粒的含量。结果显示，NTU值与目测所获得颗粒溶解性的物理状态具有良好的一致性。

本实验以欣胃颗粒剂成型工艺为研究对象，首次将G1-熵权法，即主客观赋权法应用于中药复方颗粒剂成型工艺的考察。采用正交实验，建立浸膏相对密度、辅料用量和辅料种类三因素三水平正交实验，以休止角、颗粒溶化浊度、颗粒吸湿率和颗粒成型收率作为综合权重指标，优选出欣胃颗粒剂最佳成型工艺。以中药颗粒剂实际生产影响因素为经验基础，并结合文献研究中药颗粒剂的报道，主观赋权序关系中相邻指标重要程度r值进行设定，使主观赋权更兼具客观性，避免人为主观赋权的随意性和过多的可解释性，多指标决策信息权重直接影响多属性排序的准确性，权重问题占多属性决策研究的主导地位。本实验利用主、客观组合赋权法优化欣胃颗粒剂制备工艺，方差分析结果表明，浸膏相对密度、辅料用量和辅料种类对欣胃颗粒剂成型工艺均差异有统计学意义，最终以G1-信息熵主、客观赋权法优化欣胃颗粒剂的最佳工艺为浸膏相对密度为1.20～1.30（80 ℃测），将糊精与乳糖为混合辅料，浸膏与辅料比为1∶3用量，优化的最佳工艺经3批中试验证，结果表明该制剂工艺条件稳定可控，为欣胃颗粒剂的工业化生产提供了实验数据。