维持性血液透析患者皮肤瘙痒临床研究进展

邱 瑛,杨玉洁,袁怀红

(四川大学华西医院肾脏内科血液透析中心,四川 成都 610041)

瘙痒是大多数皮肤病患者共同的自觉症状,也是维持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者中常见的问题,在尿毒症MHD患者中发病率约30%～50%[1]。既往研究[2]显示,在成人尿毒症MHD患者中,42%以上的患者存在中、重度瘙痒,73%以上的患者表示皮肤瘙痒影响了正常生活。对慢性肾病瘙痒患病率的荟萃分析[3]显示,成人慢性肾病透析患者相关瘙痒的总体患病率为55%。皮肤瘙痒虽然不会直接威胁MHD患者的生命安全,但发病时患者往往会因难以忍受的皮肤瘙痒而导致夜间久不能入睡或因无法忍受的瘙痒从睡眠中被强行唤醒,严重影响了患者的睡眠质量,诱发神经衰弱、焦虑、抑郁等不良心理状态,症状严重者甚至存在自杀倾向[4]。研究[5]显示,皮肤瘙痒与MHD患者生活质量下降和抑郁症发病有关,导致患者预后不良。Kimata等[6]研究也指出,中、重度皮肤瘙痒患者更易感觉疲劳,相较于无瘙痒的患者,伴皮肤瘙痒的MHD患者死亡风险高出23%。此外,因皮肤瘙痒引起的自觉或不自觉搔抓可能产生严重的皮损,增加了患者皮肤感染风险,是MHD患者病死率增加的因素之一[7]。

本病的发病机制复杂,涉及多种生理病理过程,对于其具体机制目前尚无统一结论,但研究[8]发现与尿毒症毒素蓄积、离子代谢紊乱、内分泌失调、周围神经病变及微炎症状态等多种因素有关。基于不同的发病机制,临床也理应采取相应的治疗对策,力求达到最佳治疗效果。现对近几年对MHD患者皮肤瘙痒发病机制和治疗方案的研究进展进行阐述。

1 MHD患者皮肤瘙痒发病机制

1.1 皮肤含水量 皮肤水分减少引起的皮肤干燥是皮肤瘙痒的诱因之一,干燥症在MHD患者中普遍存在,是引起皮肤瘙痒的最直接原因[9]。尿毒症患者皮脂腺、汗腺萎缩,导致出汗减少,皮肤外分泌功能下降,容易引发瘙痒。此外,患者皮肤瘙痒严重程度通常与透析时间和皮肤缺水程度密切相关,提示临床需关注MHD患者尤其是已透析多年患者的皮肤状态,做好局部保湿工作是改善其皮肤瘙痒症状的重要手段。

1.2 尿毒症毒素蓄积 终末期肾病患者的肾功能急剧下降,代谢物因无法正常排出体外而在体内蓄积,到达一定量后产生不良后果。透析无法完全取代正常肾脏的全部功能,一般只能清除小分子毒素,大分子毒素无法被充分清除,透析龄长及透析不充分患者体内堆积的毒素多,这些多余毒素沉积在皮下,刺激皮下感觉神经末梢,引起皮肤瘙痒[10]。

1.3 离子代谢紊乱 机体钙、磷、镁等离子代谢紊乱是MHD患者常见并发症,直接导致无机盐在患者皮肤沉积,引起皮肤瘙痒,患者血清离子浓度越高,皮肤瘙痒的症状越重,发病频率也会增加[11-12]。鲍宏达等[13]研究证实,相当一部分MHD患者出现皮肤瘙痒的症状,主要原因之一为钙磷代谢异常。此外,钙磷代谢紊乱还会引发甲状旁腺功能亢进,不断刺激肥大细胞释放组胺,加重瘙痒症状。有研究[14]称,相较于无明显皮肤瘙痒症状的患者,尿毒症伴皮肤瘙痒患者的甲状旁腺激素分泌量明显增加,但是否发病与甲状旁腺激素水平间无明显相关。

1.4 微炎症状态 部分研究[15]认为,皮肤瘙痒与炎症反应也有一定关联。Pakfetrat等[16]使用舍曲林减轻终末期肾病患者皮肤瘙痒的症状,发现瘙痒程度减轻,并认为是通过降低炎症细胞因子水平实现的。Oweis等[17]研究发现,MHD患者血清白细胞介素水平升高与尿毒症瘙痒发病有关。

1.5 免疫功能紊乱 辅助T细胞分化紊乱可能参与了皮肤瘙痒的发病机制。研究发现T细胞表面存在特异性甲状旁腺素受体,MHD患者甲状旁腺素水平升高引起T淋巴细胞数量减少,影响了MHD患者特异性细胞免疫过程。

1.6 组胺水平异常 肾功能正常的健康人体内组胺经肾代谢,使机体组胺维持在正常水平,但MHD患者肾损伤严重,无法完全清除多余组胺,致使其在体内蓄积。皮肤中钙、镁等堆积会影响组胺和5-羟色胺的正常释放。血浆组胺水平异常是多种皮肤病共同的内源性因素,过敏反应、炎症反应和组织损伤等均会导致肥大细胞过度释放组胺,刺激神经末梢,诱发瘙痒[18]。

1.7 周围神经病变 目前有部分研究[19]认为皮肤瘙痒是一种广泛的神经免疫性疾病。研究[20]发现,脑利钠肽和其受体在瘙痒感觉神经元释放中发挥重要作用。多种Mas基因相关的G蛋白偶联受体在瘙痒感觉中调控神经免疫轴,初步判定瘙痒存在特异性通路,可能从外周延伸到了脊髓和大脑。MHD患者出现皮肤瘙痒极有可能是周围神经发生病变,瘙痒感觉神经失调,使得患者出现皮肤瘙痒的症状。

1.8 阿片类物质 此类物质是中枢神经递质,主要发挥镇痛作用,同时也具备中枢和外周免疫调节功能。在广泛的临床实践中发现,应用阿片药物治疗的患者产生的常见不良反应之一就是皮肤瘙痒,且瘙痒程度与药物剂量呈正相关。目前认为阿片类药物引起的皮肤瘙痒主要与μ-受体中枢性介导过程有关,MHD患者血清β-内啡肽/强啡肽异常升高会过度激活μ-受体,引起内源性阿片系统紊乱[5]。

1.9 MHD相关因素 透析过程中选用的器材、药品等也可能引起变态反应,诱发皮肤瘙痒,通过更换不同材料的透析器进行高通量透析可降低过敏反应的发生[21]。为保证透析顺利进行,常需加入肝素等抗凝剂,部分患者对抗凝剂耐受性较低或对鱼精蛋白过敏,也容易引起皮肤瘙痒[22]。此外,透析器材和管路消毒时残留的消毒液以及透析用水不达标等,也可能诱发皮肤瘙痒。

1.10 其 他 研究[23]显示,患有皮肤瘙痒症的老年患者外周血嗜酸性粒细胞含量明显增加,可能参与了瘙痒介质释放的过程。患者自身合并慢性肝病等基础疾病时,也容易引起皮肤瘙痒[24]。MHD患者血浆大量的β2-微球蛋白也可能诱发剂量依赖型瘙痒[25]。氮质代谢物滞留在人体皮肤内会造成汗腺和皮脂腺萎缩,进而引起皮肤干燥、脱屑、瘙痒等情况,氮质代谢产物在体内积蓄主要原因在于透析不充分[26]。糖基化终产物堆积在皮肤角质层,也可能是尿毒症瘙痒发生的潜在原因之一[27]。

2 MHD患者皮肤瘙痒治疗进展

相较于“疼痛”等主观感觉,“痒”容易被忽视。长期皮肤瘙痒会影响患者的生活质量和心理健康,将“痒”作为一种独立的感觉进行基础研究及发展新疗法有重要的现实意义[28]。

2.1 血液透析联合血液灌流治疗 血液灌流通过体外循环实现血液体外净化的目的,但其对水溶性物质的清除效果有限,无法清除血液中所有毒素,也不能纠正水电解质紊乱,因此诞生了将血液透析与血液灌流串联的组合型人工肾治疗方式,增加了机体大、中分子毒素的清除效率。目前该方法在终末期肾衰竭、尿毒症等治疗中已有较多的临床应用,可以安全、有效地减轻皮肤瘙痒严重程度[29]。王艳姣等[30]研究显示,组合型人工肾的治疗方式能够显著降低尿毒症患者甲状旁腺激素、β2-微球蛋白等表达水平,大幅清除血液中毒素,患者的临床症状在治疗后得以明显改善。

2.2 高通量血液透析治疗 通过高通量血液透析器对患者进行透析,采用弥散、对流和吸附原理清除溶质,有利于减轻体内炎症反应、氧化应激反应、高甲状旁腺激素水平和血管内皮反应。研究显示,相较于常规血液透析,高通量血液透析对皮肤瘙痒症状的改善效果好且安全性高。

2.3 抗过敏治疗 给予氯雷他定等抗组胺药物能够缓解部分因过敏反应导致的皮肤瘙痒患者的临床症状,但由于MHD患者皮肤瘙痒的原因复杂,抗过敏治疗并不适用于全部病例。

2.4 毒素清除治疗 晚期肾病患者肾功能已存在不可逆转的损伤,毒素不可避免地蓄积在体内,使用药物清除多余毒素或抑制毒素产生能够减少毒素在皮肤上的沉积,改善皮肤瘙痒,如硫代硫酸钠治疗、活性维生素D冲击疗法等。

2.5 其 他 对于继发性甲状旁腺功能亢进的患者,可以通过甲状旁腺切除术降低机体甲状旁腺激素水平,抑制组胺释放和钙、镁离子沉积,缓解皮肤瘙痒。Rayner等[11]研究认为,控制高血清磷和低Kt/V是重要的干预措施,57%的医学主任在瘙痒一线慢性治疗中使用口服抗组胺药,45%的患者使用加巴喷丁作为一线、二线或三线治疗方案。研究显示,给予患者高通量血液透析联合中药治疗能够明显减轻患者皮肤瘙痒症状。通过改善患者微炎症状态,调节氧化应激水平,也能缓解皮肤瘙痒的症状[15]。

3 结 语

随着对MHD皮肤瘙痒研究的不断深入,诱发瘙痒的机制正在逐渐明晰,一些新治疗手段不断出现。目前西医和中医治疗MHD伴皮肤瘙痒的研究均在逐渐推进,部分研究者也在尝试中西医结合治疗方案。随着透析技术的不断成熟和对MHD皮肤瘙痒发生机制的综合了解,MHD患者的生存质量不断提高,生存率也有所提升。随着更多新技术和新方法出现,此类患者的症状和生存质量将得到进一步改善。