心房颤动合并慢性阻塞性肺病的研究进展

刘奇英，钟炜，2*（.广东医科大学，广东湛江 524023；2.梅州市人民医院，广东梅州 5403）

心房颤动（简称房颤）是一种以不协调心房电活动为特征的室上性心律失常[1]，分为首诊房颤、阵发性房颤、持续性房颤、长期持续性房颤、永久性房颤等5类[2]。全球房颤患病人数约为3 757 万例（占全球人口的0.51%），是世界范围内最常见的心血管疾病之一[3]。心房颤动与缺血性卒中、心肌梗死、心力衰竭、心脏瓣膜病等明显相关，显著增加了心脑血管疾病发病率和病死率的风险[4-5]。慢性阻塞性肺病（COPD）是最常见的慢性呼吸系统疾病。据统计，2019 年全球30～79岁人群中的COPD 患者约为3.91 亿[6]，是全球第三大最常见的死亡原因，也是心血管疾病致死原因之一[7]。COPD 与房颤关系密切，一方面，COPD 可能通过相关的病理生理机制直接导致房颤的发生和发展[8]；另一方面，房颤患者合并COPD 时，治疗更加复杂，发生心血管事件和全因死亡率的风险亦明显增加[9]。本文从流行病学、病理生理机制、临床特征、治疗方法以及临床结局等方面对房颤合并COPD 的研究进展进行综述，以期为该疾病的综合管理和治疗策略提供参考。

1 流行病学

COPD 为房颤常见合并症之一，两者存在共同的发病危险因素，如高龄、吸烟等[10-11]。我国一项多中心的前瞻性研究中，Huang 等[12]在1 975 例房颤患者追踪随访结果显示11.5%的房颤患者伴有COPD。国外一项大型观察性研究（n=210 605 例）中发现COPD 在房颤患者中的患病率高达17%[13]。COPD 是房颤的独立危险因素之一，荷兰一项大型队列研究显示，COPD患者发生房颤风险增加28%，且随着COPD 病情的恶化，发生房颤风险增加2 倍[14]。Şahan 等[15]发现，处于活动期和/或住院次数较高的COPD 患者，房颤发生率更高。此外，有研究发现在CHA2DS2-VASc 评分＜2 分的患者中，COPD 的存在使房颤的风险增加约5 倍[16]。因此，房颤合并COPD 是临床上较常见的疾病。

2 病理生理机制

COPD 是一种慢性肺疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状[17]。一方面，COPD的长期慢性缺氧及高碳酸血症引起肺血流动力学和肺血管结构的改变，导致肺动脉高压引起右心室肥厚和舒张功能障碍，进而可引起右心房扩张，从而诱发心律失常，导致房颤发生[18]；另一方面，COPD 的长期慢性炎症和氧化应激，可引起炎症因子、低氧诱导因子-1（HIF-1）及促纤维化因子的升高，导致心房肌的纤维化和结构重构而引发房颤[8，19]；此外，COPD 的慢性炎症反应及氧化应激可以反射性地引起交感神经的过度活动，使心肌细胞功能障碍，离子通道紊乱，动作电位异常，引起心房肌自律细胞兴奋性和自律性增加而引发房颤[20]。最后，部分呼吸系统药物已被证实可诱发房颤，短效β 受体激动剂、抗胆碱能药物、甲基黄嘌呤类药物以及口服皮质类固醇药物可能通过pH 值和自主神经系统激活的变化增加触发底物的形成而增加COPD 患者发生房颤的风险[10]。

因此，COPD 的发病机制及多种因素结果通过影响心房肌电重构及结构重构而引发房颤及延续其进展。这些机制将有助于进一步研究并制定房颤合并COPD 患者相关疾病的预防策略。

3 房颤患者合并COPD 的临床特征

房颤是临床上最常见的心律失常，与心脑血管疾病的发病率和死亡率相关[21]。研究表明，COPD 的存在导致房颤患者病情进一步恶化[22-23]。Durheim 等[22]研究发现，与未合并COPD 的房颤患者相比，合并COPD 的患者更容易出现呼吸困难、运动耐量下降、胸闷不适等症状，生活质量变差（房颤生活问卷评分中位数76vs83，P<0.001），更容易发生心力衰竭（54%vs29%）和冠状动脉疾病（49%vs34%）。Huang 等[12]研究结果亦显示，合并COPD 的房颤患者年龄更大，体质量更轻，收缩压更高，更易合并糖尿病、心力衰竭等。一个多中心的前瞻性研究，Angeli 等[23]横断面分析数据发现合并COPD 的房颤患者发生血管并发症的风险更高（包括左室肥厚、慢性肾病、贫血和大动脉粥样硬化），外周血管疾病和发生亚临床动脉粥样硬化更为普遍。此外，CHA2DS2-VASc 评分与房颤事件显著相关，Rodríguez-Mañero 等[24]研究结果显示，COPD 患者平均CHA2DS2-VASc 较没有COPD 的患者高（4.21vs3.46，P=0.02）。Romiti 等[25]的Meta 分析结果亦显示，合并COPD 的房颤患者CHA2DS2-VASc 和HAS-BLED 评分更高，提示合并COPD 的患者血栓栓塞和出血的风险更高。以上研究成果提示房颤合并COPD 的患者存在更多心脑血管危险因素及合并症，患者的生存质量更差，同时也给患者和社会带来更严重的经济负担。

4 房颤患者合并COPD 的治疗

房颤与COPD 互有关联，而房颤患者合并COPD时病情往往更为严重，使治疗更加复杂。管理房颤合并COPD 的患者，临床医生不仅要治疗房颤，还要治疗COPD，选择合适有效的治疗方案[26]，可减少并发症出现和改善不良预后。

4.1 纠正低氧血症和酸中毒

控制好呼吸系统症状是房颤合并COPD 患者治疗的基础，治疗潜在的肺部疾病和纠正缺氧和酸碱失衡是很重要的，也是一线治疗[27]。国际专业协会建议将纠正低氧血症和酸中毒作为房颤患者在急性或慢性肺疾病加重期的初始治疗[28]。Xiao 等[29]研究244 488例使用家庭氧气的房颤伴终末期COPD 患者病例时发现，患者的住院死亡率从2003 年的6.1%下降到2014年的2.9%，他们的研究支持房颤合并终末期COPD 患者进行家庭氧疗法。可见，及时纠正低氧血症和酸中毒是治疗房颤合并COPD 患者的关键。

4.2 节律控制

COPD 的慢性炎症及氧化应激增加了发生房颤的风险，降低了房颤患者复律的成功率，因此，合并COPD 使房颤的复律成功面临更大的挑战。此外，胺碘酮具有肺毒性，主要表现为肺纤维化，对合并COPD的房颤患者应用胺碘酮复律时发生中毒的风险增加，应慎用[30]。由于新发房颤而导致血流动力学不稳定的肺部疾病患者可以尝试直流电复律，但在复律时需要实施深度无意识镇静的过程中，合并COPD 的患者可能存在更高的呼吸抑制和CO2潴留的风险。而对于药物治疗无效的患者，可以考虑射频消融和心室起搏，以控制心室率。有研究表明房颤消融是有效和安全的，可提高此类患者的生活质量[31]。然而，目前亦有研究发现COPD 是房颤患者射频消融术后复发的预测指标和危险因素[32]。因此，合并COPD 使房颤患者进行射频消融术等医疗技术治疗面临挑战，还需要更多样本量大、随访期长的研究来评估导管消融治疗此类患者不同手术方式的有效性和安全性。

4.3 心室率控制

心室率控制在房颤治疗中具有重要意义，与节律控制相比，心室率控制更容易，并能防止因服用抗心律失常药物所引起的潜在不良反应[33]。β 受体阻滞剂被认为是大多数房颤患者心率控制的一线治疗，但临床上由于担心β 受体阻滞剂可引起支气管收缩而减少其在合并COPD 患者中的使用。丹麦一项全国性研究中发现，COPD 的严重程度是房颤合并COPD 患者使用β 受体阻滞剂的一个强有力的负面预测因子[34]。然而，目前的证据支持对此类患者给予β 受体阻滞剂，一项荟萃分析发现合并COPD 的房颤患者使用β 受体阻滞剂不仅安全，而且降低了此类患者全因死亡率和住院死亡率，尤其是心脏选择性β 受体阻滞剂不仅不影响支气管扩张剂的作用，还可以减少支气管扩张剂引起的心率加速，甚至可以减少COPD 的加重[35]。而在使用短效β 受体激动剂和茶碱时应谨慎，因为这些药物可能会诱发房颤并使心室率控制恶化[36]。

4.4 抗凝治疗

预防血栓栓塞事件是房颤患者治疗方案中的重要组成部分，抗凝治疗在降低房颤相关卒中风险中起至关重要作用。Rodríguez-Mañero 等[24]的研究结果表明房颤合并COPD 的患者血栓栓塞风险患者增加，而缺乏口服抗凝药的使用是全因死亡率的独立预测因素之一，抗凝治疗是脑血栓栓塞事件的保护因子（HR=0.65，95% CI：0.42～0.99，P=0.04），提示合并COPD 的房颤患者更加需要进行抗凝治疗。亚里斯多德试验亦表明，新型口服抗凝药如阿哌沙班等引起相关的中风或全身性栓塞、出血事件和全因死亡的风险较低，认为对于适合抗凝的房颤患者，合并COPD 不影响抗凝药物的选择[37]。然而，Romiti 等[25]的研究结果显示，COPD 的存在使房颤患者出血风险增加。有研究显示，使用抗凝剂治疗的房颤患者中，合并COPD 与出血事件显著增加有关[38]。然而当前指南尚未推荐针对合并COPD 的房颤患者抗凝方案，尚需要更多的临床研究结果来指导此类患者制定更为合理的抗凝治疗策略。

4.5 生活方式干预和风险因素管理

患者需要进行积极的生活方式和风险因素的管理，因为已有证据表明，在逆转心房结构重塑的基础上，积极的生活方式和风险因素管理可以改善房颤不良预后[39]。包括改善生活环境、减少环境污染、控制体重、戒烟限酒、积极进行适当的运动康复锻炼、改善心脏功能等。在房颤导管消融研究中，肥胖与房颤复发显著相关，肥胖患者导管消融术后生活质量改善低于正常BMI 患者[27]，据此房颤指南推荐 BMI>30 kg/m2的房颤患者控制体质量，应尽可能将BMI 控制在27 kg/m2以下[40]；研究显示，吸烟饮酒增加房颤发生的风险且吸烟与COPD 的发生也密切相关[17，41]，Voskoboinik 等[42]的RCT 研究结果提示经常饮酒人群戒酒后心律失常的复发率显著降低，戒烟限酒有助于改善此类患者的房颤负荷；过强过度运动和缺乏运动均可导致房颤发生风险增加[43]，因此，指南亦建议进行适度运动，避免过度耐力运动，采取瑜伽、太极、走路或短距离慢跑等运动，有助于减少心衰和冠心病发生风险，且对心脏功能改善有帮助[40]。

5 COPD 对房颤患者临床结局的影响

COPD 不仅与房颤的发生风险相关，还与房颤患者不良预后息息相关。多项研究证明COPD 是导致房颤患者再入院率、住院费用和死亡发生率增加的重要因素[12-13]。Mendez-Bailon 等[13]的研究结果发现合并COPD 的房颤患者再入院率明显高于非COPD 患者（13.35%vs8.1%）；Huang 等[12]研究结果发现合并COPD 的房颤患者导致心血管死亡和全因死亡的风险增加，COPD 是房颤患者1 年心血管和全因死亡的独立危险因素。Durheim 等[22]的研究亦支持上述结论，他们的数据结果提示合并COPD 的房颤患者的全因死亡风险增加了1.52 倍（95% CI：1.32～1.74）和1.51 倍（95% CI：1.24～1.84）心血管死亡风险[22]。

此外，COPD 与房颤患者大出血事件的风险增高密切相关，但与脑卒中风险增加的讨论目前尚未不一致。Rodríguez-Mañero 等[24]的研究数据显示，与未合并COPD 的房颤患者相比，出血性事件发生率在COPD 组明显较高（3.3%vs1.9%，P=0.004）；Romiti等[25]的荟萃分析的结果支持了上述结论，他们的结果表明，房颤患者合并COPD 发生出血事件风险是无COPD 患者的1.45 倍（95%CI：1.17～1.80）。脑卒中是房颤患者的常见不良事件，关于COPD 是否会增加房颤患者的脑卒中风险，研究结果尚有争议。亚里士多德试验的研究数据显示COPD 与卒中风险增加无关[37]，Rodríguez-Mañero 等[24]的研究数据亦显示合并COPD 与卒中事件差异无统计学意义（1.7%vs1.5%，P=0.7）；然而，Nadeem 等[44]研究报道合并COPD 的房颤患者发生缺血性脑卒中是未合并COPD 房颤患者2.05 倍（95% CI：1.20～3.94，P=0.007）；最新一项荟萃研究亦显示房颤合并COPD 患者发生脑卒中事件是无COPD 患者的1.63 倍（95% CI：1.06～2.50，P=0.02，I2=49%）[38]；因而我们还需要更多大型且随访期长的研究来证实COPD 是否为增加卒中风险的危险因素。

6 展望

总之，COPD 与房颤独立又密切相关，COPD 既可通过相关的病理生理机制促使房颤发生和发展，又显著增加了房颤患者心脑血管方面等相关疾病的发病率和死亡率的风险。随着心肺疾病患者的日益增多，警惕和提高对房颤合并COPD 患者临床症状恶化的识别很重要，早发现、早诊断和及时处理，才能改善此类患者的治疗效果，提高生存质量。然而关于COPD 是否为房颤患者卒中风险增加的危险因素及抗凝治疗方案的选择，目前所知仍相对较少。未来仍然需要对此类患者进行更多的队列研究，来明确房颤患者常规进行COPD 筛查的必要性和成本效益、COPD 对房颤患者临床结局的影响以及评估治疗方案的选择在该人群中所能达到的治疗益处。