右美托咪定对肾脏保护作用的研究进展

王 悦，汪飞（.广东医科大学，广东湛江 52400；2.惠州市第一人民医院，广东惠州 56000)

右美托咪定（Dex）是一种高选择性α2 肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑、降低应激反应等作用，且无明显的呼吸抑制等副作用[1-3]，在临床麻醉、重症加强护理病房（ICU）中得到广泛的应用。另外，近年来，Dex 对机体的器官保护作用已逐渐成为基础和临床研究的热门课题，尤其以Dex 的肾脏保护作用得到了广大研究者关注[1-3]。本文就Dex 的肾脏保护作用研究进展作一综述，以期帮助更多研究者系统了解Dex 的肾保护作用及其可能的相关机制，为Dex 的临床合理应用、改善患者预后提供参考，也为进一步完善尚未研究的领域提供思路。

1 Dex 的药理学特性

Dex 可以通过静脉泵注、肌内注射、鼻腔点滴等途径给予[2-3]，具有明显的肝脏首过消除作用，所以其口服生物利用度较低。Dex 蛋白结合率高，分布半衰期（t1/2α）为5～10 min，消除半衰期（t1/2β）为2～3 h[4]。经静脉给药后，Dex 的起效时间为10～15 min。Dex是通过肝脏中的葡萄糖醛酸化和细胞色素P450（CYP2A6）所代谢，产物主要由肾脏排出[4]。Dex 是一种具有高度选择性α2 肾上腺素能受体激动药，它的药理活性主要是通过对α2 肾上腺素能受体的作用来实现。Dex 通过作用于蓝斑核α2 受体激发内源性的促睡眠途径，并可刺激或言语唤醒，使患者容易从睡眠向清醒过渡，并在没有明显的呼吸抑制效果的情况下进行协作与沟通[2-3]。Dex 的镇痛效果不强，但是，它可作为一种有效的镇痛辅助药物来使用，与其他镇静镇痛药物合用时可以减少对阿片类药物、吸入性麻醉药和静脉麻醉药的用量[2-3，5]。此外，Dex 还有抗焦虑、降低应激反应[6]、稳定血流动力学、抑制唾液腺分泌、抗寒战和利尿等作用[2-3]。

2 右美托咪定肾保护作用的相关进展

近年来，多项基础及临床试验均证明了Dex 的肾脏保护作用。

2.1 细胞实验中的右美托咪定肾脏保护作用

Si 等[7]为观察Dex 能否通过去乙酰化酶3（SIRT3）来降低肾脏缺血再灌注（I/R）损伤，对人肾皮质近曲小管上皮细胞（HK2 细胞）进行257 缺氧/复氧处理，结果发现与对照组相比，HK2 细胞的缺氧/复氧增加细胞凋亡、细胞色素C（Cyt-c）的表达和环孢素D 的乙酰化，并减少线粒体膜电位和SIRT3 的表达。Dex 削弱这些改变，而这些改变与SIRT3 的过度表达有关。在小鼠模型中，小鼠的I/R 损伤肾脏功能，并增加组织学病变、线粒体损伤、Cyt-c 表达和环孢素D 乙酰化，而SIRT3 的活性下降51%。在表达正常水平的SIRT3 的小鼠中，Dex 能抑制这种改变，但在SIRT3 敲除的小鼠中则无出现这种现象。以上研究结果均说明Dex 至少部分地通过调节SIRT3 的表达，降低线粒体的损伤和凋亡，从而对肾脏I/R 起到一定的作用。

Wang 等[8]为研究氧化应激和细胞凋亡在急性肾脏损害（AKI）发病机制中的作用，在体外建立HK-2模型，测定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-3、p75 神经营养因子受体（p75NTR）/p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）/c-Jun 氨基末端激酶（JNK）的信号转导途径，以及活性氧（ROS）的生成和凋亡。结果表明，Dex 能降低caspase-3 的表达，并能抑制脂多糖（LPS）所致的细胞凋亡及 ROS 的产生，而p75NTR 的过度表达则能逆转这种作用。另外，经Dex41 预处理后，LPS 诱导的HK-2 细胞 JNK、p38MAPK 的磷酸化明显降低，而p75NTR 的过量表达则抵消该效应。Dex通过调控p75NTR/p38MAPK/JNK 的信号转导途径对机体的氧化应激及凋亡有一定的抑制作用。

2.2 动物实验中的右美托咪定肾脏保护作用

Xu 等[9]研究Dex 对于肾脏I/R 的影响，将小鼠随机分配到sham 组、I/R 组、D1 组、D2 组和D3 组。sham 组接受开腹手术，没有肾脏缺血。I/R 组、D1 组、D2 组和D3 组进行I/R 损伤处理，分别在D1、D2 和D3组缺血发生后30 min 腹腔注射不同剂量的Dex。结果显示假手术组的肾脏和心肌组织是正常的；肾脏和心肌组织的病理损伤呈现出I/R>D1>D2>D3 组的趋势，并且损伤与Dex 的剂量呈负相关；血清中尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）的浓度呈现出I/R>D1>D2>D3>sham组的趋势；肾脏和心肌组织中的肿瘤坏死因子α（TNF-α）的浓度呈现出I/R>D1>D2>D3>sham 组的趋势；肾脏和心肌组织中白介素-1（IL-1）的浓度呈现出D3>D2>D1>I/R>sham 组的趋势。最终研究表明Dex 能以剂量依赖的方式减轻肾脏和心肌I/R 诱发的损伤，至少部分是通过其对炎症反应的抑制作用。

Ma 等[10]对Dex 的器官保护作用机理进行了探讨，将小鼠随机分成实验组和对照组，分别给予Dex 预处理和等量的生理盐水，并测定其迷走神经活动、血浆乙酰胆碱、儿茶酚胺和炎症介质浓度、肾组织损伤及细胞死亡等。实验结果显示，实验组的颈侧迷走神经放电频率明显增加，肾组织基本形态及组织结构得到较好的改善；另外，Dex 能明显提高Ach 的释放和炎症因子的浓度。Dex 通过与迷走、脾切除或α2-肾上腺素受体拮抗剂阿蒂帕唑的联合使用，可消除上述效应。以上研究表明，Dex 至少在一定程度上起到保护肾脏的作用，而这种作用是由副交感神经系统所激活的。

2.3 临床试验中右美托咪定的肾脏保护作用

Dex 对肾脏的保护作用不仅体现在细胞水平和动物实验中，而且在许多临床研究中也得到了广泛的证明。Loomba 等[11]通过对PubMed、Embase 和Cochrane 的数据库进行系统的检索，以探讨Dex 对患者围术期肾脏功能及预后的影响。经过检索，共3 395 名患者被纳入标准，主要的评估指标有BUN、CR、肌酐清除率、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、胱抑素C（CysC）、尿量、机械通气时间、ICU住院时间、AKI 发生率、透析率和病死率等。结果发现，Dex 的围术期平均用量为0.82 μg/kg，平均速度为0.54 μg/（kg·h）。Dex 组与对照组相比，肌酐清除率和NGAL 有显著差异；另外，与对照组相比，Dex 组的ICU 住院时间更短，急性肾损伤风险和病死率更低。其他的参数差异无统计学意义。上述研究结果显示，Dex 对术后肾功能有明显的保护作用，改善患者的预后，显著缩短 ICU 住院时间，减少AKI 风险，减少病死率。

Dex 对肾脏的保护作用不仅在回顾性研究中得到了证实，近年来在许多前瞻性的随机对照实验中也显示出相同的效果。如Shan 等[12]研究Dex 对Stanford B 型主动脉夹层（TBAD）的血管内修复术（EVAR）后AKI 的影响，将102 名患者随机分为Dex 组和正常盐水对照组，Dex 组在麻醉诱导后立即静脉注射Dex 0.4 μg/（kg·h），拔管后予Dex 0.1 μg/（kg·h），维持到24 h，评价患者术后2 天内AKI 的发生率，记录患者血清CysC 水平、肾小球滤过率以及需要进行肾脏替代治疗（RRT）的比率。最后实验结果表明Dex 实验组术后AKI 的发生率显著低于正常盐水对照组，以及相比于正常盐水对照组，Dex 组术后第1 天的CysC 明显降低，其他次要或长期结果差异无统计学意义。在随访期间，Dex 组的1 名患者和正常盐水对照组的3 名患者需要RRT。这些结果均显示Dex 减少EVAR 手术后TBAD 患者的AKI 发生率，保护肾脏功能，具有临床应用价值。

3 Dex 肾脏保护作用的可能机制

对于接受大手术或明显器官功能障碍患者，在围术期保持器官功能、避免脏器恶化是至关重要的。而围术期应激反应、炎症因子刺激及血流动力学不稳定等是导致器官功能障碍的重要原因。近年来，Dex 器官保护作用已成为一个研究热点，大量的专家学者研究表明Dex 对于机体的多器官均表现出保护作用[13-14]，如心脏[15-16]、肺脏[17-20]、肝脏[21]、脑[22]、肠道[23]等。Huang 等[15]发现Dex 对心肌组织NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症体的活化有一定的抑制作用，由此对心肌I/R 有一定的保护作用。Shi等[17]发现，Dex 可通过调控缺氧诱导因子-1a（HIF-1a）/血红素加氧酶1（HO-1）的信号途径，使线粒体保持其正常功能，对急性肺部损害（ALI）具有一定的保护作用。陈俊仁等[20]将80 例肺癌根治术患者随机分成观察组与对照组，分别采用肺保护性通气策略联合Dex 或肺保护性通气策略，将两组患者应激反应、肺功能、呼吸力学、术后恢复指标及肺部并发症等指标进行对比。结果发现肺保护性通气策略联合Dex 可减少炎症因子的释放，抑制氧化应激反应，有效改善患者的肺功能。Zhou 等[21]为观察 Dex 预处理对小鼠肝脏I/R 的作用，将小鼠随机分为Dex 预处理组和磷酸盐缓冲盐水药物对照组，结果表明Dex 预处理可促进M2 型巨噬细胞活化，从而抑制肝内的炎症反应，保护肝组织的正常功能。Zhai 等[22]对大鼠脑I/R 的作用进行了研究，发现 Dex 能通过阻断高迁移率族蛋白B1（HMGB1）-Toll 样受体4（TLR4）-核因子κB（NFκB）的信号途径，从而降低大鼠脑I/R。Zhang[23]等研究Dex 对于小鼠肠道I/R 后的肠道血管屏障损伤和远端肝脏损伤的影响，在再灌注期，于腹腔内注射15、20 或25 μg/kg 的Dex，结果提示20 μg/kg 的Dex 可降低质膜囊泡相关蛋白1（PV-1）和随后的肝损伤，表明Dex 能有效地防止 I/R 所致的肠血管屏障损害。

Dex 还显示对肾脏的保护作用[13-14，24-25]。Zhai 等[24]的研究目的在于探讨 Dex 对于心肺旁路下（CPB）心脏瓣膜替换术后的肾脏功能变化。研究将患者随机分为Dex 组和安慰剂组，麻醉诱导前15 min 给Dex组患者注射Dex（0.6 μg/kg），然后用0.2 μg/（kg·h）的Dex 治疗直到手术结束。安慰剂组的患者予等量的生理盐水。最后研究发现Dex 可减轻CPB 下心脏瓣膜置换术患者的肾脏损伤，降低AKI 的发生率。目前对于Dex 肾保护的具体机制尚不明确，近年来已有不少关于Dex 肾脏保护功能的机理研究成果，以下总结有关Dex 肾脏保护功能的部分机理。

3.1 影响G 蛋白和细胞内信号传导

α2 受体（α2AR）是一种能穿透细胞膜的G 蛋白偶联受体（GPCR），具有G 蛋白的普遍生物学特征。GPCR 在人体内可广泛表达，被激活后与其克隆G 蛋白发生反应。它们对细胞的信号进行扩增，并引发一系列的细胞内反应，由此向细胞传递细胞外的刺激。G 蛋白是由α、β 和γ3 种不同的亚基组成的异三聚体。激活腺苷酸环化酶（AC）的G 蛋白称为Gs，其抑制剂称为Gi。Dex 是一种典型的抑制性GPCR[14]（Gi）。一方面，α2ARs 通过Gαi 蛋白直接抑制AC-环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A 信号传导途径；另一方面，Gβγ亚基与GαI 的分离可启动磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶B（Akt）通路，并对细胞外信号调节激酶（ERK）、HGMB1/TLR4/NF-κB 等下游信号进行调控。以上两个通路均可活化NF-κB，NF-κB 是多种炎症细胞因子和炎症介质基因转录、表达、释放并引起级联反应的共同通路。但也有人提出，在高浓度的激动剂和高水平的受体作用下，α2AR 可能会与 Gs 发生物理、功能上的耦合，从而产生与 Gs 完全相反的生理作用，也就是对NF-κB 的抑制作用。

3.2 抗炎、抗氧化及抗凋亡

Dex 的抗炎作用主要由下列途径进行：（1）抑制TLR4-NF-κB 信号传导途径。TLR4 是一种能够识别多种类型的病原相关分子模式（PAMPs）的跨膜蛋白，其机制是调控细胞因子的产生、细胞增殖、存活和死亡，进而引起机体炎性免疫反应。TLR4 的刺激可以激活NF-κB，从而使炎症介质和细胞因子释放，最终达到促炎作用。Dex 可能通过抑制TLR4/NF-κB 途径来阻断NF-κB 转录，从而产生抗炎作用，保护肾脏功能。（2）胆碱能抗炎通路的活化。Dex 通过激活延髓中枢α2 肾上腺受体，抑制交感神经活性，兴奋副交感神经，刺激外周神经末梢释放乙酰胆碱。乙酰胆碱与免疫细胞上乙酰胆碱受体结合，从而达到强效抗炎的效果。

如前所述，Dex 通过抑制TLR4/NF-κB 和酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信号传导及转录激活因子（STAT）通路来阻断NF-κB 转录。阻断NF-κB 可以减少NO 的释放、防止氧化应激、减少线粒体损伤。Dex 还通过促进核因子E2 相关因子2（Nrf2）/ 抗氧化反应元件（ARE）途径降低氧化应激。

最近几年 Dex 的研究不断深入，研究者们发现 Dex 也有抑制细胞凋亡的功能。Dex 的抗凋亡作用主要是通过活化PI3K/Akt 信号通路、凋亡蛋白Bax/Cyt-c/Caspase 通路和细胞外调节蛋白激酶（ERK）1/2 信号通路，以及阻断Notch 基因/NF-κB 信号通路和激活线粒体ATP 敏感钾通道（mitoKATP）。Dex 还具有抑制ROS/JNK 信号信号途径抗凋亡的作用，从而减少了线粒体依赖性通路中Bax、细胞色素C、裂解caspase-9 和caspase-3 蛋白的表达。

3.3 改善肾血流和利尿

由于缺血-再灌注引起的全身及局部的交感神经活性增强，肾血管产生剧烈的收缩，从而引起肾功能障碍。Dex 能改善肾缺血的损害，其主要原因是Dex 通过扩张局部肾血管改善肾灌注，增加肾小球滤过率，抑制抗利尿激素作用，抑制水通道蛋白的表达以及钠离子和水的输送，促进排尿，从而改善肾缺血损伤。同时，Dex 还能减少肾小球充血、肾小管上皮细胞肿胀和管腔狭窄。此外，Dex 在围术期具有许多功能，除了镇痛外，它还减少其他镇痛药和非甾体抗炎药的用量，因此可降低由药物引起的肾脏损害。

3.4 减轻高凝状态

当发生缺血再灌注损伤时，各种炎症细胞因子会刺激血管内皮细胞释放炎症介质和促凝物质。这会激活血液凝固系统，造成高凝状态。弥漫的微血栓形成，造成肾脏周围的血液淤积，肾小球的滤过率降低，炎症反应与凝血功能异常的交互作用，使毒性代谢产物累积，进一步恶化肾功能，最后引起急性、慢性肾病。Dex 的抗交感作用减轻了应激反应，从而缓解了高凝状态。另外，Dex 还能促进血管的扩张、加快血液循环、降低红细胞的凝聚、逆转血栓、降低因血液凝固而造成的肾损伤。

4 结语及展望

根据目前的研究结果，Dex 对于肾脏具有保护作用，但是迄今为止，Dex 对肾的保护机制仍不明确；而且Dex 的研究大多建立在动物和细胞的基础实验上，在今后的研究中，仍需大量的临床随机对照试验来进一步证实Dex 的肾脏保护作用，并探讨其可能的机制。另外，目前缺乏关于Dex 在临床肾脏保护中的合理用药指导，尚需进一步的研究。