间质性肺疾病合并肺癌的研究进展

石青 杨明夏

间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是一组主要影响肺间质的弥漫性肺实质疾病,特征是间质间隙内的炎症或纤维化,影响气体交换,从而导致呼吸困难、运动耐量下降和生活质量下降[1]。与普通人群相比,ILD患者发生肺癌的风险要高出3.5～7.3倍,发生率估计为10%～20%[2]。近年来,随着靶向治疗及免疫治疗的发展,肺癌患者的预后得到了很大改善[3],但是抗肿瘤药物引起的ILD也有逐年升高的趋势[4],还可导致已有的ILD急性加重(acute exacerbation of ILD,AE-ILD),严重者可危及患者生命,临床上需要引起足够的重视。

随着尼达尼布和吡非尼酮针对特发性纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)的抗纤维化治疗获得广泛认可[5-6],在其他ILD中也开展了多项抗纤维化治疗临床试验。尼达尼布已被多个国家批准用于系统性硬化病相关ILD及具有进行性表型的慢性纤维化性ILD(包括自身免疫性相关ILD)的治疗[7-9]。而吡非尼酮也可延缓无法分类或非IPF的进行性纤维化ILD患者肺功能下降[10-11]。此外,多项实验从细胞和分子生物学水平分析了这两种药物的抗肿瘤效应,主要是抑制癌细胞的上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)[12-13]和改变肿瘤免疫微环境[14-16]。因此,抗纤维化药物作为联合治疗方案用于间质性肺疾病合并肺癌(interstitial lung disease with lung cancer,ILD-LC)患者的治疗引起了众多学者的关注。已有临床研究评估了联合治疗方案的有效性及安全性。本文主要就ILD-LC的流行病学、危险因素、发病机制、诊断及治疗的最新进展进行综述,旨在为ILD-LC患者的治疗提供参考。

一、流行病学及危险因素

1 IPF合并肺癌

IPF是ILD的典型疾病形式[1]。与普通人群相比,IPF患者的肺癌发病率增加了3.34倍,并且IPF是一个独立于吸烟的肺癌危险因素[17]。韩国一项基于全国人口的研究报道IPF患者1年、3年和5年的LC累积发病率分别为1.7%、4.7%和7.0%,从IPF诊断到肺癌发生的中位时间为16.3个月,5年生存率仅为15.6%[18]。而中国的一项单中心观察性研究发现IPF患者肺癌的发病率为3.9%[19]。Kato等报道吸烟指数≥35包年以及合并肺气肿是肺癌发生的危险因素[20]。另一项纳入938例IPF患者的回顾性研究认为男性、吸烟和用力肺活量(forced vital capacity,FVC)每年下降超过10%与肺癌发生有关[21]。

2 其他ILD-LC

结缔组织病(connective tissue disease,CTD)常累及肺部,ILD是一种常见的表现形式。Enomoto等报道了127例结缔组织病相关间质性肺疾病(CTD-ILD)患者1年、3年和5年的LC累计发病率分别为0、1.8%和2.9%,并且肺癌的风险增加可能与高吸烟指数与肺气肿有关[22]。韩国一项纳入2491例CTD-ILD患者的研究发现男性和女性的肺癌发病率比分别为27%和28%[23],高于Enomoto的数据,但是性别上无明显差异。而CTD-ILD亚型中,类风湿性关节炎和系统性硬化症可能更易合并肺癌[24-25]。多因素分析表明肺气肿是CTD-ILD患者LC发生的独立危险因素[24]。

与普通人群相比,结节病患者患恶性肿瘤的风险增加[26]。但是有关结节病后患肺癌风险的文献较少。职业性二氧化硅暴露与肺癌之间存在正相关关系,优势比OR从1.15上升至1.45,同时二氧化硅暴露和吸烟对总体肺癌总风险存在超乘性相互作用[27]。

二、发病机制

ILD中肺癌发生的机制尚未明确,但两种疾病模式之间具有许多致病相似性。有学者认为,特定种系突变易导致癌基因和抑癌基因之间的失衡,最终导致纤维化肺组织的癌变[28]。烟草滥用、职业和环境暴露是ILD和肺癌共同的环境风险因素。DNA甲基化及某些非编码RNA的失调而引起的表观遗传学改变是ILD和肺癌之间的致病共性[29]。基因及遗传学异常可导致常见转导途径的异常活化,包括Wnt/β-catenin、JAK-STAT、PI3K/AKT/mTOR以及Hedgehog等在内的多个信号通路,继而介导肺泡Ⅱ型上皮细胞的化生和过度增殖,激活癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fbroblasts ,CAFs),促进EMT,参与ILD与肺癌的发病过程[28,30-31]。基于ILD与肺癌的共同发病途径发现的新治疗靶点是未来很有前景的研究方向。

三、诊断

目前还没有ILD的特异性肺癌筛查指南。IPF患者的肺癌病灶倾向于外周,主要在下叶、邻近或在纤维化区域[17,20-21]。但是纤维化的存在使得临床医生很难在CT上区分潜在的肺癌病灶和局灶性纤维化,易造成漏诊误诊。PET-CT被认为有助于区分IPF患者的良性和恶性孤立性肺结节,检测恶性肺结节的敏感度和特异度分别为98%和86%[3]。PET- CT在NSCLC合并IPF患者的纵隔淋巴结分期方面也比CT更有特异性[32]。ILD患者,若存在直径≤8mm的结节,建议每3-6个月复查胸部高分辨率CT(HRCT);但是对于直径>8mm的肺结节,则建议行PET-CT扫描,若提示可疑恶性成分,可行穿刺活检,如支气管内超声引导下肺活检术(EBUS-TBLB)或经胸壁肺穿刺活检术(TTNB)[33]。鉴于IPF患者的结节多倾向于外周,TTNB是一种更推荐的活检方法。一项研究估计CT引导下TTNB对IPF患者肺结节的敏感度和特异度分别为90%和84%,但是存在较高的并发症发生率(12%),沿着穿刺针的路径存在蜂窝肺组织是并发症发生的独立危险因素[34]。

ILD的肺癌病理类型以NSCLC为主,但大多数研究还是以鳞癌最为常见[17,20-21]。部分学者认为,肺癌的病理类型与ILD的形态学表型或导致ILD的原发病有关,若ILD以UIP或IPF为主,则鳞癌是最常见的病理类型;非UIP型ILD则以腺癌最为常见[35-36]。

四、治疗

1 全身治疗

由于多数肺癌治疗方案的研究在开始时就排除了合并ILD患者,因此,目前对化疗和潜在ILD之间相互作用的大部分理解都来自于回顾性研究、Meta分析和一些主要在亚洲人群中进行的单臂Ⅱ期和试点研究。Koda等进行的一项前瞻性观察性研究显示,21.1%的ILD-LC患者在化疗期间发生了AE-ILD,其中,在一线化疗和二线化疗期间分别是11.9%(13/109)和14.1%(9/64)。但是NSCLC和SCLC患者一线化疗的总缓解率为41.3%和91.1%,与无ILD患者类似[37]。而另一项包含684例ILD-NSCLC患者一线化疗的Meta分析中,客观缓解率为43%[38],与Koda等的结果类似。这些结果表明合并ILD的肺癌患者仍然能从全身治疗中获益。此外,与其他方案相比,卡铂联合白蛋白型紫杉醇方案的AE-ILD的发生率较低(4.98%)[38]。Sakashita等[39]、Kenmotsu等[40]的Ⅱ期临床试验也得到了类似的结果(4%),卡铂和白蛋白型紫杉醇联合治疗被评估为NSCLC合并ILD患者的一线治疗。另一方面,含培美曲塞的化疗是所有非鳞状NSCLC患者最常见的方案,但尚未在ILD患者的前瞻性试验中得到正式评估。在一项纳入48例NSCLC-ILD患者的回顾性研究中,培美曲塞单独或联合治疗后AE-ILD的总累积发生率为29.2%[41],远高于白蛋白型紫杉醇联合卡铂的研究结果。

这些研究表明卡铂联合白蛋白型紫杉醇有可能成为NSCLC合并ILD患者最合适的治疗方案。然而,虽然在大多数研究中,ILD急性加重的发生率<5%,但也有一些患者经历了致命的AE-ILD[40]。

2 靶向治疗

对于存在基因突变的肺癌患者,越来越多地将优先接受口服靶向药物作为初始治疗。但是靶向治疗可能使既往存在ILD的患者发生肺毒性的风险增加。吉非替尼相关急性ILD的累积发生率为4%,合并ILD与发生急性ILD事件的风险增加相关[42]。间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂单药治疗的肺炎总发生率为2.14%[43]。在ILD-NSCLC患者中,肿瘤驱动基因突变率是显著降低的[36]。此类患者接受靶向治疗的ILD急性加重发生率的数据有限,需要进一步研究来了解该患者人群中治疗相关肺毒性的风险。

3 免疫治疗

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在包括局部晚期和转移性状态的各种癌症中显示出了临床益处。然而,Meta显示,接受PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂治疗的患者中ICIs相关ILD的发生率分别约为4%和2%[44]。在一些研究中,肺癌合并ILD与ICIs相关ILD的风险增加相关。在一项关于纳武利尤单抗相关ILD在NSCLC、头颈部癌和胃癌中的患病率的研究中,已存在的ILD是ICI相关ILD的独立预测因子[45]。并且在另一项关于NSCLC中已存在的ILD与PD-L1抑制剂相关ILD之间相关性的回顾性研究中,合并ILD的患者中ICI相关ILD的发生率高于无ILD的患者(29%vs10%,P=0.027)[46]。但是在接受帕博利珠单抗治疗的患者中,合并ILD组与未合并ILD组相比,ICI相关ILD的频率没有差异[47]。此外,一项纳入了179例患者的Meta分析显示,合并ILD的NSCLC患者接受免疫治疗后,总缓解率显著高于无ILD的患者,疾病控制率和无进展生存期并不低于无ILD的患者[12]。这些结果表明,尽管ILD-NSCLC患者行ICIs治疗会导致ICI相关间质性肺病的频繁发生,但是预后是有效的。

4 抗纤维化药物

(1)吡非尼酮

吡非尼酮是一种口服的吡啶酮类小分子化合物,主要通过调节转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1),进而抑制成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化、胶原蛋白合成以及细胞外基质的沉积,从而发挥抗纤维化作用[12]。有研究发现,吡非尼酮显著降低了IPF患者肺癌的发生率[13]。这提示吡非尼酮可能具有预防或治疗肺癌的作用。

近年来,多项实验分析了吡非尼酮的抗肿瘤效应,主要是抑制癌细胞的EMT[15-16]和改变肿瘤免疫微环境[48-50]。Liu等报道外泌体miR-200抑制NSCLC细胞的EMT,吡非尼酮可促进miR-200的分泌,下调NSCLC细胞ZEB1的水平[15]。Fujiwara等发现吡非尼酮可通过损害NSCLC细胞中的Smad信号通路来抑制TGF-β1诱导的N-钙黏蛋白的表达[16]。另一方面,CAFs和骨髓源性抑制细胞(myeloidderived suppressor cells,MDSCs)在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用。吡非尼酮不仅可直接抑制CAFs活性和细胞因子的产生,干扰肿瘤-间质相互作用[48],还可降低MDSCs的密度[49],增加T细胞和NK细胞浸润[50]。

鉴于吡非尼酮的抗肿瘤免疫反应,可推断其联合免疫治疗或化疗的可能性。Qin等通过小鼠模型评估了吡非尼酮联合PD-L1阻断剂的疗效。吡非尼酮可增加细胞因子及趋化因子的表达和促进T细胞浸润,进而增强PD-L1阻断剂的抗肿瘤效应[49]。在化疗方面,Fujiwara等发现吡非尼酮还可抑制卡铂处理后NSCLC细胞产生的TGF-β1诱导的EMT,减弱化疗耐药性[16]。Branco等发现吡非尼酮可使紫杉醇、紫杉醇加卡铂对NSCLC细胞更敏感,显著降低癌细胞的生长率[51]。此外,合并IPF的NSCLC患者应用吡非尼酮联合以卡铂为基础的化疗,与以往未使用吡非尼酮相比,AE-IPF的发生率降低[52]。

(2)尼达尼布

尼达尼布是一种三联生长因子受体抑制剂,通过阻断血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板源性生长因子的受体酪氨酸激酶磷酸化,从而发挥抗纤维化及抗血管生成作用。LUME-Lung 1研究结果表明,接受尼达尼布联合多西他赛治疗的腺癌患者的中位总生存期显著延长,因此在欧洲尼达尼布联合多西他赛被批准用于肺腺癌患者的二线治疗[53]。基于尼达尼布的双重效果,日本J-SONIC Ⅲ期随机临床试验评估了尼达尼布联合化疗(卡铂加白蛋白结合型紫杉醇)治疗IPF合并晚期NSCLC患者的疗效,发现该方案是有效且可耐受的,并且可延长非鳞状NSCLC患者的总生存期[54]。一项卡铂、依托泊苷联合尼达尼布治疗IPF合并不可切除的SCLC患者的Ⅱ期临床试验正在进行中[55]。

最近的研究证据表明,在肿瘤微环境中,尼达尼布可通过抑制CAFs的激活和增加CD8+T细胞的浸润,进而抑制肿瘤增殖[56-57]。因此,Tu等利用IPF-荷瘤小鼠模型(包括肺癌)评估尼达尼布联合免疫治疗的协同效应。尼达尼布和αPD-L1联合治疗可促进肿瘤血管正常化,同时通过增强肿瘤细胞的干扰素-γ应答和激活MHC-Ⅰ介导的抗原提呈过程重塑肿瘤免疫微环境。此外,尼达尼布还可上调PD-L1的表达,增强肿瘤细胞对αPD-L1应答。因此,尼达尼布联合αPD-L1可提高ICI治疗的疗效和克服部分ICI耐药[58]。

综上,ILD患者在诊断后建议尽早行抗纤维化治疗,降低肺癌发生的可能。合并ILD的NSCLC患者,白蛋白型紫杉醇联合卡铂,可能是其合适的化疗方案,联合吡非尼酮可增强化疗敏感性,同时减弱化疗耐药性。另一方面,ILD-LC患者也可采用吡非尼酮或尼达尼布联合免疫治疗,可同时发挥抗肿瘤、抗转移、抗纤维化作用。

五、总结与展望

ILD患者建议每3-6个月行HRCT复查,尤其是合并有高吸烟指数或肺气肿的患者,若存在疾病进展,强烈建议行PET-CT扫描,及早发现肿瘤存在。吡非尼酮和尼达尼布可联合化疗或免疫治疗发挥协同作用,虽然协同作用的机制目前尚未阐明,但是联合方案应用于ILD-LC患者的临床试验结果是值得期待。目前该方面的研究数据相对较少,且仅针对IPF-LC患者,未来可开展多中心、大样本的随机对照试验来验证。