血清淀粉样蛋白A在重症肺炎中的研究进展

高欢 杜洁 王水利

血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A,SAA)是淀粉样蛋白原纤维的血浆前体,主要由肝脏产生。急性期蛋白质浓度可作为多种不同炎症过程中疾病活动的生化指标。当机体受到炎性刺激发生炎症反应时,SAA可迅速升高,在严重肺部感染和慢性炎症急性期,增涨幅度更为明显,与重症肺炎密切相关[1]。对于重症肺炎的早期诊断、指导治疗、疗效评估有重要的临床意义。现就SAA在重症肺炎中的临床价值方面作一综述。

一、重症肺炎

重症肺炎初始为局部肺部感染,随病情不断进展,病原菌在体内播散,严重者可导致脓毒血症,进而引起脓毒症休克、多器官功能衰竭,最终可致死亡。其特点是高发病率、高死亡率,可加重医疗负担。主要分为社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)、医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia,HAP)及呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)[2]。根据美国胸科学会(ATS)/美国传染病学会(IDSA)满足一项主要标准或三项及以上的次要标准可诊断重症肺炎。主要标准为机械通气或需要血管活性药物的脓毒症休克;次要标准为呼吸频率≥30次/min、放射学多叶受累、PaO2/FiO2≤250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、混乱/迷失方向、尿毒症、白细胞减少症、血小板减少症、体温过低(<36°C)以及需要迅速液体治疗的低血压[3]。

研究表明,重症肺炎的发病机制主要取决免疫抗性和组织弹性的减弱。免疫抗性是指宿主通过强大的免疫反应杀死引起感染的病原体来减轻感染。组织弹性是指宿主承受、适应或耐受特定病原体的能力。组织弹性对于耐受炎症引起的压力及微生物毒力至关重要。机体可通过抗炎途径、促炎症成分消退途径、组织保存途径和修复再生途径等多种途径减轻炎症的进展[4]。感染的严重程度与肺上皮细胞中细胞因子IL-17RA的选择性突变、CXCL5的产生有关。IL-17RA的选择性突变可降低黏膜的防御功能,细胞因子CXCL5可诱导嗜中性粒细胞募集与上皮细胞衍生的分泌跨膜蛋白1(Sectm1)相互作用,增强其产生趋化因子CXCL2的能力,而CXCL2可诱导中性粒细胞趋化,形成肺部感染的正反馈,加重炎症反应[5-6]。

导致重症肺炎的病原体可大致分为典型病原体(如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等)、非典型病原体(如嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体等)以及病毒[7]。肺炎链球菌肺炎发病率约为41.7%,是患有基础慢性全身性疾病老年肺炎死亡的主要原因之一。金黄色葡萄球菌易引起肺泡出血和小叶间隔坏死,诱发重症肺炎。在免疫能力减低的患者中,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、铜绿假单胞菌的感染率也逐年上升[8]。而流感嗜血杆菌因为其对β内酰胺类药物的耐药性,受到广泛关注[9]。此外,流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒以及近年来造成全球大流行的新型冠状病毒也是重症肺炎的重要原因[8, 10]。

二、血清淀粉样蛋白A

SAA起源于1961年Benditt等通过凝胶电泳分离了一种被称为“未知来源的淀粉样蛋白(AUO)”,多名学者在AUO中分离了原纤维衍生蛋白长度、分子量略有不同,但具有相同的氨基酸序列的蛋白质,被称为“淀粉样蛋白A”。随后Linke等首先发现血清中存在一种与纤维组织AUO蛋白具有共同抗原决定因子的长度仅有104kDa的血清蛋白质,此血清蛋白质为淀粉样蛋白A的前体,被称为血清淀粉样蛋白A[11]。

血清淀粉样蛋白A为多基因编码的血清蛋白。人类基因组包括四个SAA基因,其中SAA1和SAA2为急性期蛋白,在感染的急性期血清浓度可增加1000倍。SAA3为假基因,在其他哺乳动物中主要在肝外表达,在人类中仅以极低浓度检测到。SAA4为组成型表达蛋白,不因感染或损伤而增加[12]。目前已知SAA可在许多肝脏外组织中合成,包括巨噬细胞、肾、肺、脂肪细胞,在滑膜细胞、大脑和乳腺中也发现了转录,在体内发挥着重要的作用[11-12]。

SAA可促使小胶质细胞形态改变,导致脑损伤,与认知水平呈负相关[13];SAA促使低密度脂蛋白氧化,影响胆固醇的转运,致使脂质沉积、动脉硬化[14];SAA可刺激血管内皮,引起血管急性损伤[15];SAA激活补体系统,诱导TF、TNF、Th17等炎症因子的表达[16];SAA通过促进抗凋亡途径提高中性粒细胞的存活率,抑制中性粒细胞的氧化爆发[17];随着炎症反应加剧,炎症部位缺氧导致局部乳酸积累和pH显著下降,而SAA在低pH条件下通过靶向破坏细菌膜结构表现出直接的抗菌活性[18]等。综上所述,SAA在诱导趋化因子、细胞炎症因子、胆固醇转运抑制、刺激血管生成等方面具有重要的作用。

三、SAA与重症肺炎

SAA与血栓形成、肺纤维化形成之间具有相互作用,可能与重症肺炎患者预后不良有关。SAA促进非典型凝血,促进局部血小板活化,诱导可能影响凝块形成的淀粉样蛋白原纤维产生与重症患者血栓形成密切相关[19]。SAA增强组织因子的表达和活性,组织因子结合、诱导凝血因子Ⅶ、Ⅹ,促进凝血级联的开始[20]。这可能与重症肺炎患者凝血功能障碍有关。纤维化通常伴有低度炎症和组织屏障破坏,SAA因纤维化和缺氧刺激进一步升高,反映了肺纤维化发生的过程[21]。由此可见,SAA可用来反映疾病进展和严重程度。

1 SAA与新型冠状病毒肺炎

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是一种圆形或椭圆形的多晶型β属的RNA病毒,易导致重症肺炎。新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)患者初始仅为发热、干咳、肌肉酸痛等非特异性症状,重症患者可迅速进展为进行性低氧血症,难治性休克,约有17%～30%可出现重症,死亡率约为17.3%[22-23]。因此迫切需要快速可靠的风险分层工具和敏感的预后指标,以便及时进行疾病监测和有效干预,降低发病率和死亡率。COVID-19患者病情急剧加重可能与细胞因子风暴综合征密切相关,SARS-CoV-2蛋白可增加SAA原纤维形成,SAA水平的迅速上升预示了细胞因子风暴的开始,导致多器官衰竭的可能性增加[24-25]。SAA可作为监测重症肺炎的良好生物标志物,与轻症COVID-19患者相比,重症COVID-19患者的SAA显著增加[26-27]。在一项研究中[28],轻症COVID-19患者SAA为(105.57±17.32)ng/mL,重症患者SAA为(171.89± 51.96)ng/mL,重症患者中SAA明显升高。所有COVID-19患者的SAA均升高,但重症患者的平均SAA值高于轻症患者,危重患者中SAA的中位浓度更是轻度患者的近4倍[29]。研究表明[30],SAA在区分危重COVID-19患者和轻症患者的曲线下面积为0.718,临床结局与SAA浓度变化密切相关。Wang[31]等证明,SAA诊断重症COVID-19的特异度72.2%,敏感度为85.9%,当SAA>100.02 mg/L,提示肺炎进展为重症可能性大。可见SAA可作为预测重症COVID-19的生物标志物,具有重要的临床价值。

2 SAA与细菌性肺炎

肺炎链球菌是导致严重细菌性肺炎最常见病原体,全球耐药性肺炎链球菌肺炎的流行率为1.3%[32]。高度耐药的革兰阴性菌及肺炎链球菌,可显著增加重症肺炎患病率及死亡率,加重医疗负担。脂多糖(LPS)是革兰阴性菌感染导致重症肺炎的微生物介质,SAA-LPS复合体通过反馈机制加速巨噬细胞对LPS的摄取,有助于减轻肺部炎性细胞因子表达[33]。相较于非细菌感染性肺炎,细菌性肺炎SAA的升高更加明显,中低危组细菌性肺炎SAA水平明显低于高危组[34-35]。陈德胜[36]等研究中,SAA在细菌性重症肺炎为(179.93±123.14)mg/L,非重症组为(46.36±32.17)mg/L,而在健康对照组仅为(3.41±1.32)mg/L,SAA在细菌性重症肺炎中显著升高。SAA诊断细菌性重症肺炎的敏感度76.70%,特异度98.10%;评估细菌性重症肺炎的预后的敏感度为91.67%,特异度为92.16%。提示SAA水平对细菌性重症肺炎的诊治效能较高,可辅助监测疾病严重程度,及时采取有效的治疗措施,提高临床治疗效果。任磊[37]等发现,在使用同一剂量的抗生素时,12h到7d内,SAA可由最初的267.8mg/L,下降到10.2mg/L,提示SAA在炎症反应消退后迅速下降,监测SAA水平有助于早期识别耐药菌感染及重症肺炎,从而避免无法从当前治疗中获益的可能。

3 SAA与支原体肺炎

肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae,MP)是儿童肺炎最常见病原体,当MP感染发生时,会引发免疫系统紊乱,如关节炎、心肌炎以及血栓形成,严重者可出现多器官功能衰竭。MP的分离培养是最可靠的方法之一。然而,这个过程需要花费大量时间,不利于早期诊疗。目前临床对MP感染的诊断主要基于MP血清学抗体,但检查结果易受既往感染影响。SAA作为一个敏感血清标志物,对支原体感染的重症肺炎具有良好的诊断价值[38],轻症组MP肺炎患者和重症组MP肺炎患者SAA水平存在差异,后者SAA水平明显高于前者[39-40]。研究表明[38],当血清SAA截止点为203.56mg/L时,SAA诊断重症支原体肺炎的敏感度86.7%,特异度83.3%,SAA水平对重症MP感染患者的诊断具有重要意义。动态监测SAA浓度有助于评估病情变化情况及疗效,在适当地治疗后,血清SAA浓度可迅速下降[41]。马春霞[42]等证明SAA在评估病情严重程度三天以来的曲线下面积为0.979(95%CI为0.921～1.000),而第三天的曲线下面积仅为0.850(95%CI为0.660～1.000),动态监测SAA浓度对重症MP肺炎的评估更有价值。综上所述,SAA在重症MP肺炎的诊断及疗效评估等方面具有重要意义。

4 SAA与呼吸机相关性肺炎

VAP是常见的医院获得性肺炎,以鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌等多见。VAP发病率为22.9%,死亡率为47.4%[43],VAP可延长治疗时间,增加死亡率,并直接改变预后。目前VAP诊断仍很困难,诊断之间缺乏共识,诊断标准欠缺统一[43]。机械通气为VAP的独立危险因素,VAP多导致重症肺炎。有研究表明[44],随着机械通气时间延长,SAA水平不断增高,预测重症VAP的敏感度为100%,特异度为93.1%。SAA也可评估重症VAP的预后及治疗效果,当血清SAA临界值为4.4mg/mL时预测患者死亡的敏感度为100%,特异度为92.86%。可见SAA有助于重症VAP的快速检测和预测预后,提高患者生存机会。

5 SAA与重症放射性肺炎

放射性肺炎(radiation pneumonia,RP)是由于放疗产生的毒性肺损伤,重症放射性肺炎临床表现主要是持续性呼吸道恶化的症状,病情进展可导致肺血管内膜重构、左心室充盈压持续升高等,病死率较高。在多数情况下,呼吸困难或放射学上明显的肺损伤的严重程度与所照射的辐射剂量或肺体积不成比例,缺乏常用的实验室或影像学检查明确识别RP,因此诊断较为困难,多为临床诊断[45]。有研究表明[46],SAA水平在预测重症放射性肺炎中的曲线下面积为0.797,血清SAA与肺功能呈负相关(FVC:r=-0.346,FEV1:r=-0.318),血清SAA越高,提示患者肺功能损伤越严重,对于高SAA患者,应特别注意限制肺照射剂量。血清SAA是重症放射性肺炎的独立危险因素,≥2级的重症放射性肺炎,SAA平均浓度为476.7 μg/mL,<2级的轻中症放射性肺炎,SAA平均浓度为113.0μg/mL[47],SAA平均浓度在重症放射性肺炎中明显升高[48]。监测SAA浓度有助于早期评价放射性肺炎的严重程度,对于治疗方案的选择,治疗剂量的评估具有指导意义。

四、小结与展望

综上所述,SAA在病毒、细菌、支原体等各种病因引起的重症肺炎中均有一定诊断价值,可用于区分轻症与重症感染,评估治疗效果,有助于早期识别在当前治疗中未获益的患者,协助调整治疗方案,且对疾病转归也具有一定预测价值。但就目前而言,SAA的功能及作用机制尚未完全清晰,随着对SAA的认识不断深入,未来其在各类炎症性疾病中的诊疗前景会更加开阔。