儿童Graves病的诊治新进展

李 蕾,赵永超,郑加香

(1.潍坊市人民医院 小儿内三科,山东 潍坊 261041;2.高密市中医院 儿科,山东 潍坊 261599)

甲状腺功能亢进(甲亢)是一种以甲状腺合成和分泌甲状腺激素[甲状腺素(thyroxine,T4)和三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)]增加为特征的病理状态[1]。儿童甲亢病因以Graves病(Graves’disease,GD)最常见,临床表现为甲状腺大、Graves’眼病(Graves’orbitopathy, GO)(眼眶组织增生、眼球突出及眼睑挛缩)及全身多系统高代谢表现[2]。2022年欧洲甲状腺学会发布了儿童GD管理指南共识(简称指南),阐述了儿童GD的诊断、治疗(每种治疗方式的风险和益处)和预后[3]。因此,理解该指南的推荐要点, 有助于规范和指导临床医师对儿童GD的诊治。

1 GD病的发病机制及诊断

GD的发病机制尚未明确,考虑由遗传因素决定的免疫易感性与环境因素(如吸烟、感染、应激和肠道微生物群)相互作用所致。遗传易感性与HLA位点和其他免疫相关基因(如CTLA4、IL-2r和PTPN22)以及甲状腺特异性基因(如TG和TSHR)有关[4]。HCP5多态性与GD发病年龄小有关[5]。GD与其他自身免疫性疾病如1型糖尿病、乳糜泻和白癜风的发生有一定相关性,约15%的患者一级亲属患自身免疫性甲状腺疾病,唐氏综合征患儿出现GD更为常见[2]。

GD是以促甲状腺素受体抗体(thyroid stimulating hormone receptor antibodies,TSHRAb)作为激动因子,刺激甲状腺分泌过多的甲状腺激素,导致的甲亢、GO和胫前黏液水肿的一种自身免疫性疾病[6]。诊断标准为:①高代谢症状(行为及注意力的改变、疲劳、焦虑、心悸、多汗、震颤、腹泻、体重下降等);②查体甲状腺呈对称性肿大;③彩色超声显示甲状腺增大、血流量增加,可呈高回声伴不均质回声;④血生化检查示血清T4/游离T4(free thyroxine FT4)或T3/游离T3(free triiodothyronine, FT3)升高、促甲状腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)降低、TSHRAb升高。指南指出,儿童GD可能伴有行为改变、学习成绩下降、生长及骨骼成熟加速等[3]。

2 Graves病的鉴别诊断

①桥本病甲亢期:以慢性淋巴细胞性甲状腺炎为特征的自身免疫性疾病,甲状腺滤泡破坏引起的一过性甲状腺激素增多,临床症状较轻且具有自限性,彩色超声显示甲状腺弥漫性增大,伴不均质回声,血流信号可以减少、正常或增多,生化显示甲亢[血清(F)T4或(F)T3 升高,TSH降低],甲状腺过氧化物酶或甲状腺球蛋白抗体升高,TSHRAb阴性。②亚急性甲状腺炎:多为病毒感染后引起的甲状腺疼痛性肿胀,常伴发热,甲状腺毒症无或较轻。生化检查显示甲亢伴血沉或C反应蛋白升高。③急性感染性甲状腺炎:大多数为细菌感染后引起的甲状腺剧痛、发热,常伴单侧(左侧多见)甲状腺肿大,彩色超声显示异质性甲状腺叶增大与中央坏死,生化示甲功正常,感染指标升高。④自主功能性甲状腺结节:体细胞的TSHR、CNAS或EZH1活化突变引起的散发性甲状腺毒性腺瘤或功能亢进的乳头状癌及滤泡癌,甲亢症状轻微,触诊或超声显示甲状腺不对称或甲状腺结节,生化示甲亢,TSHRAb阴性。分为甲状腺自主高功能腺瘤(单一结节)、毒性多结节性甲状腺肿(多结节)、甲状腺癌引起甲亢3类,甲状腺核素显像有利于鉴别。⑤McCune-Albright综合征:GNAS突变导致的(多)结节性毒性甲状腺肿,表现为甲亢症状、皮肤牛奶咖啡斑、骨纤维不良和性早熟,触诊或超声显示甲状腺不对称或甲状腺结节。生化示甲亢,TSHRAb阴性。⑥分泌TSH的垂体腺瘤:垂体腺瘤分泌过多TSH引起的甲亢症状,可伴有头痛、视野缺损或溢乳,甲状腺弥漫性肿大,生化检查示血清(F)T4或(F)T3 升高、TSH正常或轻度升高,血清α亚单位浓度升高。⑦基因异常相关的甲状腺激素抵抗综合征和家族性白蛋白异常性高甲状腺激素血症。基因异常相关的甲状腺激素抵抗综合征是由于THRB失活突变所致,可伴有注意缺陷、身材矮小、心动过速等症状。家族性白蛋白异常性高甲状腺激素血症是激活型TSHR突变,为常染色体显性遗传,常从幼年开始出现进行性甲亢症状。⑧外源性摄碘所致的甲亢:使用含碘造影剂或胺碘酮引起的甲亢症状,生化检查示甲亢,尿碘升高。⑨儿童生理性甲状腺肿:多见于青春期,由于青春期患儿生长发育旺盛,对甲状腺素的需求增加,会出现甲状腺弥漫增大,不伴有甲状腺功能性改变。

3 GD致甲亢的治疗

由于过多的甲状腺激素对多器官系统的不良影响,GD患儿需要及时治疗[7]。指南推荐,总体原则为初始治疗首选抗甲状腺药物(antithyroid drugs,ATD)治疗,当治疗失败或出现严重不良反应时,应考虑根治性治疗[放射碘(radioactive iodine,RAI)或甲状腺手术],治疗和随访应根据患儿特征个体化[3]。

3.1儿童GD的ATD治疗 硫酰胺类[卡比马唑(carbimazole,CBZ)或其活性代谢产物甲巯咪唑(thiamazole,MMI)]作为甲状腺过氧化物酶的优先底物,从而防止甲状腺球蛋白分子中的酪氨酸碘化并阻断甲状腺激素合成,而且在GD免疫调节中发挥有利作用,是治疗儿童GD的一线药物,目前CBZ在临床上已较少使用。丙基硫氧嘧啶因有肝衰竭风险,儿童不宜使用[3]。ATD的初始剂量取决于体重、症状体征及生化指标的严重程度,一般为MMI 0.15～0.5 mg/kg,每日1次[3]。

3.1.1ATD的治疗方法 ATD治疗方法有剂量滴定(dose titration,DT)法和阻断替代(block and replace,BR)法,最近的一项RCT研究显示,DT和BR之间的治疗效果没有差异,但BR中的不良事件发生率更高[8]。指南建议多数情况下首选DT法[3]。

(1)DT法[3]:根据甲亢严重程度给予不同初始剂量的ATD,待甲状腺激素恢复正常后降低ATD剂量以预防甲状腺功能减退。轻中度甲亢(如FT4≤35 pmol/L或FT3≤12 pmol/L)起始剂量为MMI 0.15～0.3 mg/kg,每日1次,重度甲亢MMI 0.5 mg/kg,每日1次。前3个月每月评估1次甲功,之后每2～3月评估1次,大多数患儿甲状腺激素在4～6周内恢复正常,然后根据甲功检查,将剂量减少25%～50%(甲功正常或减退)或剂量不变(FT4或FT3仍高但TSH正常)或将剂量增加25%(仍有严重甲亢)。4～6个月以内调药以甲状腺激素水平(而非TSH)为指导,4～6个月以后,以甲状腺激素水平和TSH为指导,治疗目标是甲状腺激素在正常范围,TSH在正常范围的上限。如果ATD使用每日最低剂量(2.5～5 mg MMI)且TSHRAb正常,但TSH高于正常范围高限,表明患儿处于缓解期或甲状腺功能减退,可以停用ATD。

(2)BR法[3]:初始剂量为0.3～0.5 mg/kg,每日1次, MMI将阻断大多数患儿内源性甲状腺激素的释放,通常会导致甲状腺功能减退。当甲状腺激素水平恢复正常范围或甲状腺功能减退前(TSH降低,但FT4及FT3减低或处于正常范围下限),可根据年龄和体重给予左甲状腺素(levothyroxine,LT4)替代剂量。前3个月每月复查1次甲功,之后每2～3个月复查1次。如果治疗3～4个月后甲状腺激素水平仍高伴TSH降低,则将ATD剂量增加25%。如果严重甲亢或甲状腺激素水平(尤其是FT3)不能预期下降,则可使用高剂量的ATD(MMI 1.0 mg/kg)。LT4替代治疗后,在FT4指导下每4～6周调整1次LT4剂量,直到达到稳定值。治疗目标是甲状腺激素及TSH均在正常范围内。

3.1.2ATD的不良反应 10%～20%的GD患儿使用ATD后出现至少1种不良反应(adverse event,AE),大多数发生在前3个月,年龄越小发生率越高[9]。最常见的轻微AE是皮肤反应(瘙痒性皮疹和荨麻疹,约占10%),其他还有恶心、呕吐、发热、咽喉痛、血管炎、关节痛、肌痛、白细胞轻度减少、转氨酶轻度升高等,通常为短暂性,当出现发热或咽喉痛时需化验血常规以评估白细胞及中性粒细胞计数。与丙基硫氧嘧啶所致的肝细胞坏死不同,CBZ或MMI引起的胆汁淤积性肝炎或肝功能障碍在停用ATD时消退[10]。如果患儿出现严重AE(0.002%～0.003%),如中性粒细胞计数低于0.5×109/L(多发生在治疗的第1个月内)、皮疹起泡(可能预示Stevens-Johnson综合征)、转氨酶水平升高至大于正常上限的3倍,应停用ATD[3]。研究认为,严重AE可能呈剂量依赖性,大剂量ATD[1.0 mg/(kg·d)MMI]不良事件的风险会增加[9]。当出现过严重AE的患儿,不应再重新使用ATD[3]。

3.1.3ATD治疗后的缓解率和复发率 ATD治疗后的缓解率与多种因素相关,女性、年龄较大、甲状腺轻度肿大、甲状腺功能轻度异常、TSHRAb水平低、ATD治疗持续时间长的患儿缓解率高,一项治疗持续9年的研究报告缓解率为75%[11]。van Lieshout等[12]研究发现,儿童GD患者接受2年ATD治疗后的总体缓解率为20%～30%,缓解率随着治疗时间的延长而增加,治疗1.5～2.5年、2.5～5年和5～6年后的缓解率分别为24.1%、31.0%和43.7%。指南指出,TSHRAb滴度较高,可以预测低缓解率及高复发率。根据患儿就诊时的体征、甲状腺功能及TSHRAb,若预测缓解性较低,治疗持续时间应至少为3年(ATD治疗3年后TSHRAb中位值下降90%),建议ATD治疗5年及以上,缓解率可能随治疗时间的延长而增加[3]。

复发通常发生在停药12个月以内,而且可能出现自身免疫性甲状腺功能减退[13],因此,停药后仍需随访。停药第1年每3～4个月复查1次甲状腺功能,第2年每6个月检查1次,以后每年检查1次,建议至少监测甲状腺功能10年。

3.2儿童GD根治性治疗 指南提出,当大剂量ATD[MMI≥1 mg/(kg·d)]治疗但仍有甲状腺毒性,或出现ATD治疗的严重AE,依从性差或延长ATD治疗未缓解时,可选择根治性治疗(RAI或手术治疗)[3]。

3.2.1RAI RAI(I-131)被甲状腺细胞摄取和代谢并作为甲状腺激素储存在甲状腺滤泡内。同位素发射β射线衰变会破坏甲状腺细胞DNA,导致细胞凋亡和组织坏死,达到甲状腺完全消融,可以最大限度地降低复发和甲状腺癌的风险。口服RAI剂量可以采用200～800 MBq的固定剂量,剂量通常与功能性消融率呈正相关,但最好采用个体化方案,即每克甲状腺组织(通过超声估计)15 MBq(0.4 miCi)I131,旨在向甲状腺输送至少300 Gy以达到完全性功能消融作用,同时最大限度地减少辐射暴露[14]。RAI前,应停用ATD 3～7天,RAI后数周到数月实现甲状腺功能减退,需终身LT4替代治疗。RAI的AE极为罕见,治疗后第1周可能出现甲状腺轻度压痛。理论上有与电离辐射相关的肿瘤形成的风险,但2021年一项长达近40年的RAI治疗的随访研究报告无恶性肿瘤或生育问题[15]。

RAI禁忌证为妊娠(即RAI后6个月内怀孕)、母乳喂养、年龄<5岁(理论上远期恶性肿瘤风险可能增加)和活动性GO。相对禁忌证为年龄5～10岁、非活动性GO(应同时给予1个疗程的糖皮质激素,以防止复发或恶化)和严重甲状腺肿(可能需要二次给药)[3]。

3.2.2甲状腺切除术 甲状腺全切除术通过切除所有活动亢进的甲状腺组织,去除过量甲状腺激素的来源,立即治愈甲亢症,术后应尽快给予LT4终身替代治疗。甲状腺全切除术优于甲状腺次全切除术,可以降低甲亢复发的风险,且两者并发症无差异[16]。指南建议,对于10岁以下、有甲状腺肿大的梗阻症状或结节性甲状腺肿[可能存在甲状腺(微小)癌]及有RAI治疗(相对)禁忌证的患儿,甲状腺全切除术是首选的根治性治疗方案[3]。

GD患儿在手术前应达到生化甲状腺功能正常,以降低麻醉和甲状腺危象的风险[3]。ATD治疗应持续至手术当天。当ATD治疗无法使甲功正常时,可在术前1～2周内口服碘剂(5～10滴鲁哥氏液溶液或1～4滴饱和碘化钾溶液,每日3次),使FT3正常化。患者在手术前应补充维生素D以降低术后一过性低钙血症的风险[17]。

手术并发症,包括一过性低钙血症(22.2%)、永久性甲状旁腺功能减退伴低钙血症(2.5%)和喉返神经损伤(暂时性:5.4%,永久性:0.4%)[18],术后发生感染、出血和瘢痕较罕见。经验丰富的甲状腺外科医生可以降低术后并发症的风险[3]。

4 小结

GD是儿童甲亢最常见的病因,其治疗包括ATD、RAI和外科手术治疗,治疗目标是恢复甲状腺功能正常。指南更新了治疗建议,包括延长ATD治疗期可以提高缓解率,通常首选DT法而不是BR法,使用个体化剂量的RAI进行完全甲状腺消融,甲状腺全切除术优于甲状腺次全切除术,TSHRAb的检测对停药和预测缓解及复发有一定意义[3]。这为GD患儿选择合适的治疗方案及临床管理提供了新的策略。