沙库巴曲/缬沙坦对慢性心力衰竭患者心律失常影响的研究进展

尚 蒙, 王礼琳

(1.昆明理工大学医学院,云南 昆明 650500;2.云南省第一人民医院/昆明理工大学附属医院 心血管内科,云南 昆明 650100)

慢性心力衰竭是全球性的公共卫生问题。据2023年美国心脏协会(AHA)称,根据美国国家营养与健康数据库2017-2020年的数据,估计有670万≥20岁的美国成年人患有心力衰竭[1]。在未来20年里,美国的慢性心力衰竭患病率将大幅增加[2]。有研究发现,我国心力衰竭的患病率和发病率均随年龄增长而增加(25～64岁,65～79岁和≥80岁人群的患病率分别为0.57%,3.86%和7.55%,发病率分别为158/10万人年, 892/10万人年和1 655/10万人年)[3]。随着我国人口老龄化,慢性心力衰竭的患病率也将大幅增加。长期交感神经过度兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活及众多的体液调节因子如精氨酸加压素和利钠肽类水平升高是心力衰竭发生发展的主要机制。沙库巴曲/缬沙坦(sacubitril/valsartan,S/V)口服后分解为沙库巴曲和缬沙坦,沙库巴曲进一步代谢为活性产物沙库比利拉,沙库比利拉抑制脑啡肽酶活性,减少利钠肽降解,增加循环中利钠肽水平,从而增强其扩张血管、利尿排钠、抗重构等作用;缬沙坦是血管紧张素Ⅱ的1型受体(angiotensin Ⅱ receptor type 1,ARB)拮抗剂,具有抑制交感神经兴奋、血管收缩、水钠潴留、心肌和血管重构等作用[4]。PARADIGM-HF试验表明,与依那普利相比,S/V使心力衰竭患者的住院风险和死亡风险均降低,可持续改善慢性心力衰竭患者的生活质量,且患者耐受性较好,很少引起咳嗽、高钾血症、肾损伤或因不良事件停药等[5]。2017美国心脏病学会(ACC)/AHA/美国心力衰竭学会(HFSA)心力衰竭管理指南推荐能耐受血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting-enzyme inhibitors,ACEI)/ARB的射血分数下降性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者使用S/V替换ACEI/ARB(I类推荐,B级证据水平)[6]。2018年我国心力衰竭指南将S/V作为HFrEF患者的I类推荐B级证据水平[7]。2022 ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南将S/V列为HFrEF患者的I类推荐,A级证据水平[8]。

慢性心力衰竭不仅会发生机械重构还会发生电重构,电重构是HFrEF患者发生心律失常的基础。慢性心力衰竭患者常发生多种心律失常,如各种类型的期前收缩、非持续性室性心动过速(non-sustained ventricular tachycardia, NSVT)、心房颤动(atrial fibrillation, AF)等,其中最常见的是室性心律失常。心力衰竭患者经过最佳药物治疗后全因死亡风险降低,但对死亡方式进行分析时发现心脏性猝死仍是主要的死亡方式,恶性心律失常如室性心动过速(ventricular tachycardia,VT)和心室颤动(ventricular fibrillation,VF)是心脏性猝死的主要原因[9]。目前有研究认为S/V可以减轻心房和心室的电重构,从而减少心律失常的发生,但也有研究认为S/V并不能减少心律失常的发生,甚至有案例报道认为S/V有致心律失常作用。本文通过综述S/V对慢性心力衰竭患者心律失常影响的研究进展,旨在为临床提供依据。

1 S/V可能减少慢性心力衰竭患者心律失常

1.1减少室性心律失常 Martens等[10]的回顾性研究表明,植入埋藏式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)或心室再同步化治疗的慢性心力衰竭患者S/V治疗与VT/VF负荷降低、ICD恰当治疗减少有关,NSVT负荷也有所下降,但对AF负荷无影响。Martens等[10]研究还发现,在基线双心室起搏小于90% 的患者中,双心室起搏的改善与室性早搏负荷显著下降有关,此外,NSVT负荷和室性早搏负荷越低,心脏逆向重塑程度越高,提示S/V对室性心律失常的有益作用可能与心脏逆向重构有关。张常莹等[11]发现,植入心脏再同步化治疗除颤器(cardiac resynchronization therapy defibrillator, CRT-D)或ICD的HFrEF患者应用S/V治疗6个月后, NSVT及VT/VF事件均比治疗前减少,而单发室性早搏、连续室性早搏(室性早搏连发2～4次)、监测VT(室性早搏连发4次以上)及电风暴事件(24小时内有3次及以上ICD治疗事件即为1次电风暴事件)差异均无统计学意义(P>0.05)。使用S/V治疗的CRT-D无应答患者随访过程中心力衰竭症状减轻,再入院率降低,AF负荷和室性心律失常发生率下降, S/V治疗12个月后有19.5%的患者出现额外应答(左心室收缩末期容积较治疗前减少>15%)[12]。

孙劼等[13]的研究也发现,HFrEF合并室性心律失常的患者应用S/V后心功能得到显著改善,使用S/V的患者T波顶点至T波终末段(Tp-Tec)、校正后Q-T间期(corrected QT, QTc)水平及室性期前收缩数量低于使用贝那普利的患者,且差异具有统计学意义(P<0.05)。HFrEF患者服用S/V 6个月后室性心律失常的发生有所减少, 心电图的QRS波时限及QTc缩短,QT离散度(最长QT间期与最短QT间期的差值)显著降低,左室肥厚指标(V5导联R波振幅+V1导联S波振幅)降低,且使用S/V后患者心率下降,表明S/V在β受体阻滞剂的基础上进一步降低了交感神经兴奋性,提示S/V提高HFrEF患者总体生存率、减少心脏性猝死与其潜在的抗室性心律失常作用有关[14]。PARADIGM-HF实验的事后研究也表明,S/V能够降低HFrEF患者室性心律失常的发生率,而且这种作用可能在非缺血性病因的心力衰竭患者中更明显[15]。

有研究比较了植入ICD或CRT-D的HFrEF患者S/V治疗前后12个月的心律失常发生情况,发现S/V治疗后VF和持续性VT减少,经历恰当电击的患者数量减少,但与治疗前比较, 差异无统计学意义[16]。

一项前瞻性研究中,59例植入ICD或CRT-D的HFrEF患者(53%为缺血性病因的心力衰竭)应用S/V后室性心律失常持续增加(VF从27.6%增加到29.3%,VT从12%增加到13.8%,NSVT从26.6%增加到33.3%),提示S/V不能降低HFrEF患者快速性室性心律失常的风险[17]。对发生VT、NSVT和VF的患者进行分析,5例患者在开始S/V治疗后未接受醛固酮受体拮抗剂治疗,5例患者出现QTc延长,其中至少3例患者QTc>500 ms[17]。根据病因进行分析发现,非缺血性心肌病患者S/V治疗前后室性心律失常事件发生情况相似,缺血性心肌病患者室性心律失常事件较治疗前增加[17]。室性心律失常事件增多是否与部分患者依从性变差、抗心力衰竭药物治疗不规范有关,还是与患者心力衰竭病因有关,需要进一步的研究来证实。

1.2减少房性心律失常 一项回顾性队列研究发现S/V在降低从阵发性AF进展为持续性AF的风险方面优于ARB[18]。对于接受电复律治疗的持续性AF患者,与未使用S/V的患者相比,使用S/V患者无效电复律(未能终止AF或在30 d的随访期间AF复发)的风险显著降低[19]。

有研究表明,S/V可减少持续性AF患者导管射频消融术后1年AF的复发[20]。另一项研究将接受经导管射频消融术治疗的患者随机分为缬沙坦组(0.16 g/d)和S/V组(0.2 g/d),治疗24周后进行超声心动图和动态心电图检查,与缬沙坦组相比,S/V组降低了导管射频消融术后AF患者的左右心房内径和容积指数, S/V组AF复发率也下降(9.4% vs 15.6%),虽然差异无统计学意义(P=0.708),但表明S/V在逆转心房结构重塑方面优于缬沙坦[21]。

有研究发现,与ARB组相比,S/V组治疗24周时的房性心律失常发生率显著降低,进行多元逻辑回归分析发现S/V与较低的房性心律失常发生率独立相关。且该研究同时进行了动物实验,来验证回顾性临床研究的结论,发现与对照组和ARB组相比,S/V组的心房电稳定性得分更高,电生理检查中AF持续时间更短,对左心房进行电压标测发现S/V组的低电压区和紊乱区较对照组和ARB组少[22]。Primessnig等[23]对接受心脏开胸手术的患者取右心房肌条(n=101)进行功能实验,发现S/V对心房肌小梁无正性肌力作用,但可减少心律失常的发生。一项回顾性研究发现,与缬沙坦相比,S/V可更有效地保护AF患者左心房及左心耳的功能,并发现S/V能减轻压力超负荷所致的小鼠心房纤维化,提示S/V有可能被作为逆转心房重构和治疗AF的上游药物使用[24]。

2 S/V减少慢性心力衰竭患者心律失常的可能机制

2.1降低心室负荷 慢性心力衰竭患者心室容积扩大,压力负荷增加,心肌细胞受到压力/牵拉刺激产生B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)和氨基末端B型钠尿肽前体(pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP),NT-ProBNP和BNP水平与发生快速性室性心律失常的风险独立相关[25]。Primessnig等[23]研究了BNP对心房肌小梁的影响,发现BNP在β-肾上腺素能神经刺激期间不调节人心肌收缩力,但显著降低舒张压和心律失常发生的可能性。提示S/V可能是通过降低NT-proBNP 和BNP的水平来减少室性心律失常的发生。

2.2逆转左心室机械重构 Banasik等[26]研究纳入植入CRT-D的患者47例,根据有无记录到VT/VF发作分为两组,与没有发生VT/VF事件的患者相比,有VT/VF记录的患者左心室机械离散度(从QRS波起始到心尖四腔和二腔视图中纵向应变峰值所测量的时间的标准差)更高,提示测量左心室机械离散度可能有助于确定猝死的风险。首个评估S/V对电-机械分离的前瞻性研究发现,S/V治疗与QTc和QRS时限的缩短以及机械离散度指数(评估每个左心室节段从R波峰值到峰值负向应变的时间间隔,离散度指数定义为这16个时间间隔的标准差)的降低有关,为S/V降低猝死提供了依据[27]。S/V可能是通过抑制心肌纤维化、使室壁牵拉程度减轻来降低室性早搏负荷[28]。

2.3逆转离子通道、动作电位时程及缝隙连接重构等 有研究发现,S/V对小鼠和人均有直接的抗心律失常作用,能显著减少致心律失常的舒张期肌浆网钙漏直接改善心力衰竭患者的钙离子稳态,而不影响收缩期钙离子的释放[29]。在MI-HF大鼠模型中发现,与依那普利相比,S/V逆转多个K+通道重构,上调ERG、KCNE1和KCNE2通道蛋白的表达,从而逆转心脏重构,提高左心室射血分数,降低诱发室性心律失常的可能性[30]。

一项基于兔缺血性心力衰竭模型的研究发现,S/V通过缩短动作电位时程、加快传导速度、减少相位奇异点数、减小动作电位时程恢复曲线的最大斜率、抑制纤维化和炎症来抑制室性心律失常的发生[31]。

从分子机制角度来看,Zhou等[32]应用网络药理学方法证明了S/V是通过作用于7个核心靶基因(ACE、CAV1、AGT、REN、TP53、ADRB2和ALB),逆转心肌和缝隙连接重构,改善肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统和神经肽系统的不平衡,具有间接和直接的抗心律失常作用。

2.4抑制交感神经活性 交感神经过度兴奋是心律失常发生的关键因素[33]。有研究在动物模型中记录到S/V诱导的高血压大鼠交感神经活性降低[34]。一项前瞻性观察性临床研究发现,134例HFrEF患者使用S/V治疗12个月后心率储备增加,且差异有统计学意义,提示S/V可改善HFrEF患者心脏自主神经功能[35]。另有研究(前瞻性研究)发现,S/V能够快速降低HFrEF患者的交感神经系统活性,并提出S/V可能存在一种新的交感活性抑制机制[36]。

2.5逆转左心房机械重构和电重构 Castrichini等[37]对77例服用S/V治疗的HFrEF患者(40%为缺血性病因)随访9个月后发现,20例(26%)患者发生左心室逆重构,33例(43%)患者发生左心房逆重构。Sun 等[38]发现,S/V治疗后HFrEF 患者的左心房内径、上下径、左心房横径、左心房容积、左心房容积指数和左心房球形度指数较基线减小,S/V组97例(67.3%)和 ACEI/ARB 组29例(22.3%)患者左心房逆向重塑。有动物试验发现,S/V抑制自发性高血压大鼠心房中肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活,使大鼠心房组织纤维化相关蛋白表达下调,从而逆转心房重构[39]。

Li等[40]首次在动物实验中发现,S/V可能通过钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子途径降低AF诱发率,阻止心房有效不应期的减少,下调钙离子浓度来减轻兔AF模型的心房电重构;通过下调生长刺激表达基因2蛋白、Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原来抑制心房纤维化改善心房重塑。Li等[41]研究发现,S/V通过p-Smad2/3、p-JNK和p-p38MAPK信号通路抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心房纤维化从而降低AF敏感性,为S/V抑制心房纤维化和降低AF易感性提供了证据。有研究发现,心房纵向应变峰值是窦性心律的慢性心力衰竭患者出现新发AF的重要预测因子[42]。有学者对40例既往至少有1次AF发作病史并接受S/V治疗的患者进行了队列研究发现,与接受ACEI/ARB治疗的患者比较,应用S/V治疗的患者PALS增加更多,AF复发风险降低[43]。提示S/V可能是通过增加PALS来预防慢性心力衰竭患者出现新发AF或预防AF复发。

3 S/V可能导致慢性心力衰竭患者心律失常

随着S/V在临床的广泛应用,有临床报道发现S/V有致心律失常作用,甚至引起电风暴。1例58岁的AF患者在接受房室结消融术+单腔起搏器植入术后出现严重的左心室功能障碍,升级为CRT-D,由于持续的左心室功能不全(左心室射血分数30%)将缬沙坦调整为S/V。2天后患者出现T波过度感知和心悸,在停用S/V后心悸和T波过度感知消失,3周后再次接受S/V治疗时再次出现心悸和T波过度感知,一年前至治疗期间患者全血细胞计数、血清电解质、葡萄糖和肌酐均在正常范围内,并且患者体重和其他药物治疗无变化,此病例报道首次明确提出S/V可致T波过度感知[44]。

Vicent等[45]进行的观察性单中心研究发现,108例患者接受S/V治疗后不久,其中6例(5.6%)出现室性心律失常风暴,所有患者在此前1年内病情稳定,排除了其他潜在心律失常的诱发因素,提示S/V可能导致心律失常风暴。有研究报告了19例患者使用S/V不久后出现室性心律失常,所有患者均为男性且左心室射血分数严重降低,除药物外未发现其他诱发因素,不排除S/V诱发特定高危患者尤其是男性患者的心律失常[46-47]。Weir[48]报道了2例S/V与Ib 类抗心律失常药美西律相互作用导致心律失常,提出S/V与美西律合用可能会提高美西律的血药浓度,增强美西律致心律失常作用。也可能是因为S/V与美西律对一氧化氮-环磷酸鸟苷信号级联的相反影响导致交感神经失调,进而增加(潜在恶性)心律失常的风险[49-50];但也有可能药物的启动和室性心律失常的发生是一种巧合[51]。Langenickel等[52]研究表明,单一治疗剂量和超治疗剂量的S/V(0.4 g和1.2 g)不影响健康志愿者的心肌复极,未提示S/V可能具有促心律失常作用,但慢性心力衰竭患者的神经-体液环境与健康志愿者是不同的,因此这并不能证明S/V对慢性心力衰竭患者没有致心律失常可能。

还有研究报道了1例4年前因一级预防植入ICD的有冠心病基础的左心室射血分数降低的59岁男性患者在接受S/V治疗1周后反复出现晕厥(<24小时内3次发作),行心电图检查提示室性早搏,ICD程控发现患者发生电风暴(发生3次VF并经历了3次恰当的ICD电击),在过去的3年中,患者均未发生心律失常或因病情加重住院,也没有电解质紊乱,停用S/V 36小时后开始予雷米普利2.5 mg/次,1次/天,后患者室性早搏消失,未再发心律失常[53]。

4 小结与展望

S/V主要是通过降低心室负荷、逆转左心室机械重塑, 抑制交感神经活性,影响离子通道的表达、逆转左房机械重构及电重构等机制减少心力衰竭患者的心律失常负荷,S/V是否具有直接的抗心律失常作用仍不得而知。目前尚无S/V抗心律失常作用的随机对照研究,需要更多的临床试验进一步探讨其是否有抗心律失常作用。除少数临床病例报告S/V有潜在的致心律失常作用, 关于S/V是否有致心律失常作用仍存在争议,需要对使用S/V的患者严密监测并深入探索S/V与心律失常的关系。随着S/V的基础研究和临床研究不断取得进展,S/V的作用机制将会越来越明确。