肝门部胆管癌的非手术治疗进展

陆知非,王高卿,高 过

(宁波大学附属李惠利医院 肝胆胰外科,浙江 宁波 315046)

肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma, HCCA)是一种常见但侵袭性极强的恶性肿瘤,患者预后较差,长期生存率低。1965年, Klatkin[1]首先详细描述了HCCA独特的临床和病理特征,故又称为Klatkin肿瘤。这种肿瘤起源于肝外胆管上皮细胞,占所有胆管癌的60%～70%[1-2]。HCCA位置隐蔽,早期诊断难度大,且具有高侵袭性,常侵犯肝脏、血管及周围淋巴组织,导致患者生存率低,患者在初诊时往往已经失去最佳手术机会,因此HCCA非手术治疗手段对改善患者预后有着重要意义。本文就关于近年来HCCA非手术治疗及其进展做一综述。

1 胆道支架植入术

胆道支架植入术是一种通过可跨越恶性梗阻并允许内部引流的支架,引流功能最佳肝叶的治疗方法。其方法包括经皮穿刺胆道支架植入术、经内镜胆道支架植入术、超声内镜引导下胆管内引流术等,在植入方式的选择上,目前学界仍存在一定的争议。但无论何种胆道支架植入术都可以在保留原消化道结构的同时,解除胆汁淤积、改善肝功能、提高消化能力、维持肠道正常菌群等,对于改善伴有胆道梗阻的HCCA患者的生存质量有着重要的意义。而在支架材料的选择上,有研究显示塑料支架拥有更高的介入成功率,金属支架则拥有更长的通畅时间,但是支架的选择可能不会影响预后[3-4]。然而胆道支架植入术也存在一定的问题,如对肿瘤本身无治疗作用、易脱落等。

2 化疗

对于无法进行手术切除的HCCA患者,化疗具有重要的意义。目前,临床上多采用单用吉西他滨或吉西他滨联合顺铂(GC方案)、吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX方案)、吉西他滨联合替吉奥(GS方案)等。英国有研究证实,相比于单用吉西他滨,吉西他滨联合顺铂组的治疗效果更好,总生存期更长[5-6]。同时近年也有研究显示GC方案在治疗胆道恶性肿瘤的随机试验没有表现出明显益处,且此方案对患者基本状况有着较高的要求,体力较差患者难以耐受[5, 7]。然而,2019年日本的一项3期临床研究中显示:与应用GC方案的患者相比,应用吉西他滨联合顺铂、替吉奥(GCS方案)的患者,肿瘤缩小更多更快且预后更好[8]。同时,因全身化疗方案受到细胞毒性和耐药性的限制,临床上也出现了支架联合胆管内灌注化疗等局部化疗方案,此类方案延缓了胆道再堵塞的时间,延长了患者的生存时间[9]。有研究显示,术后辅助化疗也可改善术后患者的生存率[10]。近期一项3期临床研究(SWOG 1815)中显示,接受白蛋白紫杉醇联合GC方案患者的客观应答率(objective response rate, ORR)(31%)高于接受GC方案患者的ORR(22%),但差异无统计学意义,这提示晚期胆管癌可能因GC方案中添加白蛋白紫杉醇而获益。然而化疗也可能引发一系列的不良反应,如胆道炎症、肝脏纤维化等[11]。总体而言,全身化疗方案受细胞毒性和耐药性等因素的限制,有关化疗在HCCA患者中的应用仍需要更多的探索。

3 放疗

关于传统的放疗治疗晚期HCCA,无论是单独使用还是与其他方式联合使用的数据都较少见。并且由于HCCA特殊的解剖位置、较高的异质性等特点,传统的外放疗治疗在HCCA的临床应用上受到了严重的限制[12]。因而一种联合了胆道支架植入术和持续低剂量近距内放疗的治疗方法----支架联合125I粒子植入术应运而生。周传国等[13]对38例恶性肝门区胆管梗阻进行对照试验,分为接受支架联合125I粒子植入术和单纯支架植入两组,其中支架联合125I粒子植入术组生存时间[(201.83±27.50)d 远长于单纯支架植入组(142.25±15.46)d],且支架联合125I粒子植入术组胆道支架通畅时间[(192.94±28.58)d也长于单纯支架植入组(121.40±15.39)d]。符誉等[14]的试验也得出了相同的结果,表明这种新型的治疗方案安全有效,可以有效地延长患者的生存时间。目前,徐州中心医院一项关于支架联合125I粒子植入治疗HCCA的研究(NCT04779788)正在进行中。此外,2020年报道1例HCCA患者应用新型125I双链胆道引流管治疗后梗阻性病变消失,且10个月内未见复发[15]。2021年9月有研究显示,9例应用新型125I双链胆道引流管治疗的胆管癌合并梗阻性黄疸患者随访期内仅1例死亡,且患者术后2个月谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、直接胆红素、CA19-9、肿瘤最大径均较前明显下降[16]。支架联合125I粒子植入术具有创伤小、疗效好、可重复性高等众多优点,在未来有良好的应用前景;新型125I双链胆道引流管可实现胆汁引流与近距离放疗双重作用,有望在HCCA的临床治疗中发挥重要作用[17]。但值得注意的是125I粒子治疗可能引起造血功能下降等损害,目前仍需大量病例的进一步评估和长期的临床随访研究。

4 靶向治疗

近年来,随着精准医疗的提出,肿瘤靶向治疗飞速发展,靶向药物也逐渐运用到无法切除的HCCA治疗中。靶向治疗是作用于细胞分子水平上的治疗,且不参与DNA复制,相较于传统化疗有着较小的细胞毒性。一种成纤维细胞生长因子受体抑制剂——佩米替尼已于2020年4月获得美国食品药品监督管理局(food and drug administration,FDA)的加速批准,用于携带FGFR2基因融合或其他重排的HCCA患者。有研究显示,佩米替尼对于该类FGFR2基因突变的患者治疗效果理想,拥有35.5%的ORR和6.9个月的中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)[18]。近年来也有发现异柠檬酸脱氢酶1(isocitric acid dehydrogenase 1,IDH1)变异可发生于部分HCCA患者中。针对IDH1靶点的药物艾伏尼布表现良好,一项纳入了187例患有IDH1突变的胆管细胞癌患者的随机双盲试验发现,艾伏尼布治疗组中位生存期(10.3个月)高于安慰剂组中位生存期(7.5个月),且耐受性良好[19]。于2021年6月美国FDA加速批准的英菲格拉替尼同样表现良好,2期临床试验显示108例FGFR2融合或重排胆管癌患者经英菲格拉替尼治疗后客观有效率达23.1%[20]。然而,靶向治疗也存在大量的问题,如决定耐药性的多克隆突变的出现、肿瘤较高的异质性等,仍需不断的探索。

5 免疫治疗

免疫治疗是一种通过干预免疫系统,从而抑制和消灭肿瘤细胞的治疗方法。目前,免疫治疗是临床上各类肿瘤治疗的热点,而关于HCCA的免疫治疗还处于起步阶段。有学者在研究中发现,大多数胆管癌患者都存在PD-L1的表达[21]。也有研究表明,帕博利珠单抗单药在经过大量预处理的PD-L1阳性晚期胆道癌患者中表现出了适度的抗肿瘤活性且抗耐受性良好[22]。另一项在日本进行的关于纳武单抗的临床1期试验中显示,纳武单抗单药治疗组30例患者中1例有客观效果,中位总生存期(overall survival, OS)为5.2个月,中位PFS为1.4个月;纳武单抗联合化疗组30例患者中11例有客观效果,中位OS为15.4个月,中位PFS为4.2个月,且患者耐受良好[23]。这可能提示免疫治疗联合化疗可能可以提高对HCCA的治疗效率。靶向联合免疫治疗也有不错的表现,一项2期临床试验显示,38例不可切除的胆管癌患者在接受仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗后,中位OS为17.7个月,客观缓解率达42.1%,并且其中有13例获得手术切除的机会,并行手术切除[24]。2022年9月,美国FDA宣布批准度伐利尤单抗联合GC一线治疗进展期胆管癌,2期临床试验显示进展期胆管癌经度伐利尤单抗联合GC治疗后,客观有效率达72%(34/47),结果令人振奋[25]。近日一项大样本量的研究显示,帕博利珠单抗联合GC组的中位OS(12.7个月)明显长于安慰剂联合GC组(10.9个月)[26]。并且目前仍有多项有关免疫治疗HCCA的临床研究正在进行,如PD-1抗体联合GEMOX 作为HCCA的术后辅助治疗(NCT05430698)、度伐利尤单抗与曲美木单抗(Tremelimumab)联合或不联合卡培他滨(Capecitabine)辅助治疗胆管癌(NCT05239169)、测试新型抗癌药物Peposertib与阿维鲁单抗(Avelumab)联合放疗治疗进展期/转移性实体瘤和肝胆恶性肿瘤(NCT04068194)、特瑞普利单抗(Toripalimab)联合仑伐替尼作为晚期胆道癌的二线治疗(NCT04211168)等,结果令人期待。关于免疫治疗或免疫治疗联合其他治疗的组合治疗HCCA的价值仍需要更多探索及临床数据加以支持。

6 光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)

PDT是一种近年来开展的针对不可切除HCCA的治疗方法。PDT的基础为肿瘤细胞摄取光敏剂分子,再给予特定波长的光激发,使光敏剂分子与氧发生反应,在肿瘤细胞中产生自由基、单态氧等细胞毒性物质,从而诱导肿瘤细胞死亡[27-28]。有研究表示,PDT能够较好地延长患者的生存时间,同时可以使患者获得更佳的生活质量[29]。PDT也可联合胆道支架植入术治疗HCCA。Witzigmann等[30]研究显示,184例HCCA患者中68例行PDT治疗联合胆道支架植入的患者中位OS(12个月)明显高于56例仅行胆道支架植入术的患者,这提示胆道支架植入可以明显改善PDT的治疗效果。一项纳入了6项研究的荟萃分析中显示,行PDT治疗联合胆道支架植入的患者1年生存率(56%)明显高于单纯支架植入的患者1年生存率(25%),且两组在胆管炎发生率和其他不良反应方面差异无统计学意义,表明PDT治疗可在不增加不良事件的情况下提高HCCA患者的生存率[31]。但是PDT也存在一定的问题,如需要避免阳光直射,治疗价格与其他方法相比较昂贵,技术相对复杂等,因此目前PDT在临床的广泛应用尚有一定的难度[31-33]。

7 胆道射频消融术(radiofrequency ablation,RFA)与纳米刀消融

胆道RFA通过内镜或经皮途径将射频消融导管置于胆道狭窄处,施加高频交流电,在癌细胞中产生离子搅动,使细胞内外的水蒸发,导致癌细胞凝固性坏死,从而实现局部肿瘤的控制,令阻塞的胆道实现再通[34]。RFA一般与胆道支架植入术联合治疗,以减小肿瘤组织脱落而引起的继发梗阻、感染的可能[35]。有研究发现,与单纯植入胆道支架的患者相比,RFA联合胆道支架植入术的患者拥有更长的生存时间,且胆道畅通时间也更长[36]。目前荷兰一项关于RFA治疗HCCA引起的恶性胆道梗阻的临床试验(NCT05546372)也正在进行中。然而由于肝门周围胆管的管壁比肝外胆管更薄,胆管与血管的解剖关系也更复杂,因此RFA引起并发症的风险可能很大[33]。

纳米刀消融是一种治疗不能切除恶性肿瘤的新型消融技术,利用不可逆电穿孔技术,在细胞膜上形成不可逆的纳米级通道,破坏其组织的动态平衡,从而诱导肿瘤细胞的凋亡[37]。有多项研究表明,应用纳米刀消融技术治疗不可切除HCCA安全有效,且可有效延长患者生存期、明显提高患者生活质量[38-40]。目前,临床上对HCCA开展的纳米刀消融较少,有关其确切疗效及安全性还需要大量的临床数据支持。

8 小结

HCCA是一种罕见的高侵袭性胆道恶性肿瘤,发生在胆道汇合处或周边组织,起病较为隐匿。非手术治疗对于失去最佳手术时机的进展期HCCA患者具有重要意义。目前HCCA的化疗价值尚有一定的争议。随着医学技术的进步,精准医疗的展开,免疫治疗、靶向治疗均有重大突破,为HCCA患者带来了曙光。125I粒子植入术、射频消融、PDT等治疗方法有望成为HCCA治疗新的突破点。