唑草酮中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的合成

王冤冤 陶寅松 高丽萍 周娴婧

摘 要： 为了提高唑草酮关键中间体2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮的产品质量，提升反应收率并降低成本，以4-氯-2-氟苯肼为原料，利用一锅法合成工艺，经脱水缩合、1，3-偶极加成和氧化脱氢反应，得到2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮。通过筛选反应参数，得到最佳合成条件为：以乙醇-水（质量比4∶1）为溶剂，醋酸作为质子酸，4-氯-2-氟苯肼、乙醛、氰酸鈉、醋酸、次氯酸钠的摩尔比为1.0∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6，反应温度15 ℃。采用HPLC进行反应中控，以1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS等对产物进行表征，结果显示产物为目标产物，HPLC纯度≥99%，收率为90%。该一锅法合成工艺，操作简便，设备利用率高，节约能耗和工时，适合工业化生产，对类似唑草酮中间体的化合物生产工艺设计具有借鉴意义。

关键词： 唑草酮；中间体；2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮；一锅法；合成

中图分类号： TQ626.43

文献标志码： A

文章编号： 1673-3851 （2023） 01-0078-05

引文格式：王冤冤，陶寅松，高丽萍，等. 唑草酮中间体2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮的合成［J］. 浙江理工大学学报（自然科学），2023，49（1）：78-82.

Reference Format： WANG Yuanyuan， TAO Yinsong， GAO Liping， et al. Synthesis of carfentrazone-ethyl intermediate 2-（4-chloro-2-fluorophenyl）-5-methyl-1H-1，2，4-triazol-3-one［J］. Journal of Zhejiang Sci-Tech University，2023，49（1）：78-82.

Synthesis of carfentrazone-ethyl intermediate 2-（4-chloro-2-fluorophenyl）-5-methyl-1H-1，2，4-triazol-3-one

WANG Yuanyuan， TAO Yinsong， GAO Liping， ZHOU Xianjing

（School of Science， Zhejiang Sci-Tech University， Hangzhou 310018， China）

Abstract：  In order to improve the product quality and reaction yield， and reduce costs of 2-（4-chloro-2-fluorophenyl）-5-methyl-1H-1，2，4-triazol-3-one， the key intermediate of carfentrazone-ethyl， this paper uses 4-chloro-2-fluorophenylhydrazine as the raw material， and adopts one-pot method for dehydration condensation， 1，3-dipole addition and oxidative dehydrogenation to obtain 2-（4-chloro-2-fluorophenyl）-5-methyl-1H-1，2，4-triazol-3-one. By screening the reaction parameters， the best synthesis conditions were obtained： ethanol-water （with a mass ratio of 4∶1） was used as the solvent， acetic acid was used as protonic acid， the molar ratio of 4-chloro-2-fluorophenylhydrazine， acetaldehyde， sodium cyanate， acetic acid and sodium hypochlorite was 1.0∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6， and the reaction temperature was 15 ℃. The reaction was controlled by HPLC， and the product was characterized by 1H-NMR， 13C-NMR， ESI-MS， etc. The results showed that the product was the target product， the HPLC purity was ≥99%， and the yield was 90%. The "one-pot method" synthesis technology， having the advantages of simple operation， high utilization rate of equipment， and energy consumption and man-hour saving， is suitable for industrial production， and has referential significance for the design of the production process of compounds similar to carfentrazone-ethyl intermediates.

Key words： carfentrazone-ethyl; intermediate; 2-（4-chloro-2-fluorophenyl）-5-methyl-1H-1，2，4-triazol-3-one; one-pot method; synthesis

0 引 言

除草剂对除杂草、提高作物产量发挥着至关重要的作用。三唑啉酮类是一种很重要的除草剂，其以植物的叶绿素为作用点，通过抑制原卟啉原氧化酶［1］，破坏植物的光合作用来杀死杂草，具有半衰期短、活性和选择性高、适用范围广、不易产生抗性等特点［2］。目前已经进入商品化的三唑啉酮类除草剂品种有7个，分别是唑草酮［3］、磺酰唑草酮［4］、丙苯磺隆［5］、噻唑磺隆、氟酮磺隆［6］、胺唑草酮［7］、唑啶草酮［8-9］。

三唑啉酮是这些除草剂的关键中间体，其质量直接影响后续反应，而收率和成本的高低将直接影响着除草剂产品的生产。目前文献报道的合成三唑啉酮的方法主要有：丙酮酸法［10-14］、异氰酸酯法［15-17］、光气法［18-19］和氰酸钠法［20-24］。丙酮酸法是将取代苯肼先与丙酮酸反应得到一个苯腙中间体，然后和叠氮磷酸二苯酯（DPPA）反应得到三唑啉酮结构；两步反应的收率仅为62%，且由于DPPA安全性的问题，导致丙酮酸法在放大生产中受到限制。异氰酸酯法是将苯肼与碱溶解在溶剂中，加入酰化试剂反应，再加入異氰酸酯进行回流反应；此法回流时间为40 h，还需要过柱纯化，收率低于10%，存在反应时间太长、收率低、成本高等问题，也不适合于放大生产。光气法是先将取代苯肼与乙酸酐在5～10 ℃下反应生成取代酰基肼，再滴加三氯氧磷，在80～85 ℃进一步反应，接着滴加氨水于25～30 ℃下反应生成氨基腙，最后降温至0 ℃通光气至反应完全；此法操作复杂，同时由于光气和三氯氧磷的安全性问题，使其在放大反应中受到局限。氰酸钠法是先将取代苯肼与醛类反应生成苯腙，再与氰酸钠在酸的作用下成环，最后经氧化剂氧化生成三唑啉酮；此法收率较高，没有涉及毒性高和危险隐患大的试剂，且反应时间短、条件温和，适合工业化生产。然而，目前文献报道的分步反应方法产品收率低于80%，纯度低于82%。因此，通过对现有合成路线进行工艺优化，降低生产成本，提高产品质量，对唑草酮的生产具有一定的应用价值。

本文以4-氯-2-氟苯肼为原料，利用一锅法合成工艺，经脱水缩合、1，3-偶极加成和氧化脱氢反应三个反应阶段，得到唑草酮的关键中间体2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮。通过筛选反应参数，确定最佳合成条件。该合成工艺操作简便，反应收率高，成本低，适合工业化生产。

1 实验部分

1.1 实验试剂与仪器

实验试剂：4-氯-2-氟苯肼（>99.0%）自制；乙醛（40.0%水溶液）、正磷酸（85.0%水溶液）、氰酸钠（95.0%）、次氯酸钠（10.0%有效氯）等购自于上海泰坦科技股份有限公司；盐酸（37.0%）购自于上海凌峰化学试剂有限公司；乙酸（99.5%），购自于上海安耐吉化学有限公司；乙醇（95.0%），购自于杭州青辰化学试剂厂；甲醇（99.9%）购自于北京百灵威科技有限公司。

实验仪器：Agilent Infinity 1260 Ⅱ高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；Agilent 6120 Quadrupole LC/MS（美国Agilent公司）；Avance AV400MHZ核磁共振波谱仪（瑞士Bruker公司）。

1.2 2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮的合成

图1为 2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮的合成路线。在装有机械搅拌的1000 mL四口瓶中，依次加入50 g（0.06 mol）4-氯-2-氟苯肼，250 mL乙醇，40 mL水，搅拌溶解，降温至10～15 ℃，滴加乙醛和乙醇混合溶液（65 mL乙醛，65 mL乙醇），采用HPLC进行反应过程跟踪，直至取代苯肼反应完全。随后滴加氰酸钠水溶液（30 g氰酸钠溶于65 mL水中），加入30 mL醋酸，采用HPLC进行反应过程跟踪，直至取代苯腙反应完全。接着滴加10%的次氯酸钠溶液300 mL，HPLC进行反应监测，直至五元环化中间体反应完全。浓缩除去乙醇后，加入150 mL乙酸乙酯打浆，降温至10 ℃，抽滤，滤饼烘干，得到64 g粉白色固体2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮，收率90%。

1.3 测试与表征

1.3.1 HPLC测试

仪器：Agilent 1260；色谱柱ODS-C18（4.6 mm×250.0 mm×5.0 μm）；波长236 nm；流速1.0 mL/min；柱温25 ℃；流动相：V（甲醇）∶V（0.1%磷酸水）=70∶30。产品的出峰时间是4.30 min，峰面积是99%。

1.3.2 1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS测试

1H NMR （400 MHz， Chloroform-d3） δ 2.31（s， 3H， CH3）， δ 7.26-7.52 （m， 3H， ArH）， δ 11.84（s， 1H， NH）。

13C NMR （100 MHz， Chloroform-d3） δ 12.49， 117.65， 123.00， 125.03， 128.26， 134.88， 145.46， 155.06， 157.64。

ESI-MS m/z： ［M+H］ + C9H8ClFN3O + 理论分子量是228，检测值是228。

2 结果与讨论

2.1 一锅法反应过程分析

在一鍋法的三个反应阶段中，亲核的4-氯-2-氟苯肼4攻击乙醛的亲电羰基，失水生成中间体苯腙3，3和氰酸钠在乙酸条件下，重排成异氰酸酯中间体后发生1，3-偶极加成反应形成五元环化中间体2，最后在次氯酸钠的作用下氧化脱氢得到目标产物1。反应过程如图2所示。

2.2 溶剂对反应的影响

一锅法会经历三个阶段，溶剂对反应收率和纯度的影响较大，结果如表1所示。从表1中可以看出，以甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯为溶剂，阶段2中形成中间体2时转化率较低，导致总收率比较低。异丙醇做溶剂时，在阶段3时可被氧化为丙酮，杂质增多，影响产品的纯度和收率。甲醇做溶剂，反应时间长，收率只有67%。叔丁醇做溶剂，反应时间减少，收率也有所提高，为70%。使用乙醇时，阶段2反应时间有缩短，收率提高到82%。另外，叔丁醇和水体系收率比单溶剂明显提高，而乙醇水体系则由原来的82%提高到90%。考虑到成本问题，对溶剂进行了回收套用操作，经多次实验回收乙醇中水分的数据以及反应情况，将乙醇-水的比例定为4∶1（质量比）最佳。

现有文献几乎都以叔丁醇或者叔丁醇-水作为溶剂［7，24］，而本文通过实验对比，发现乙醇-水（质量比4∶1）做溶剂体系的溶解度好，反应情况和收率都更好。叔丁醇的凝固点低，温度低时使用前需要先将其溶解，然后称量，降温反应的时候，也容易固化，不方便操作使用，且有一定的气味，对操作人员也不太友好；乙醇的价格更低，对物料和水的溶解度更好，沸点也更低，更容易回收，是更合适的溶剂。

2.3 温度对反应的影响

以乙醇-水（质量比4∶1）为溶剂，考察不同温度时的反应情况，结果如表2所示。从表2可以看出，随着温度的升高，反应时间缩短，纯度和收率是先升高后降低的趋势。在0～15 ℃范围，随着温度的升高，溶剂对物料的溶解能力提高，反应进行得更快，中控含量也有提高。再升高温度时，收率降低，可能是由于氰酸和次氯酸钠不稳定，温度高易分解，发生副反应，使纯度和收率降低。综合反应时间、能耗、成本、反应情况等方面，确定10～15 ℃为最佳反应温度。

2.4 乙醛与取代苯肼摩尔比对反应的影响

在反应的阶段一，确定了溶剂为乙醇-水（质量比4∶1），反应温度为10～15 ℃后，对乙醛与取代苯肼配比进行考察，结果如表3所示。

从表3中可以看出，n（乙醛）∶n（取代苯肼）从1.0∶1.0增至1.5∶1.0时，反应时间减少，中控纯度明显增高，由83.4%提高到99.4%，大于1.5∶1.0时，中控1的纯度基本不变，考虑成本方面的因素，乙醛与取代苯肼的摩尔比定在1.5∶1.0最为合适。

2.5 酸的种类对中控2纯度的影响

在第二阶段加入氰酸钠形成五元环状过渡态时，氰酸钠需要与酸形成氰酸起作用，而氰酸在水溶液中呈强酸性，不稳定，易聚合，水解时会生成氨气和二氧化碳，所以需要考察不同酸对反应的影响。在确定了溶剂为乙醇-水（质量比4∶1），反应温度为10～15 ℃，乙醛与取代苯肼的摩尔比为1.5∶1.0后，考察了盐酸、磷酸以及醋酸的反应情况，结果如表4所示。

使用盐酸时，中控2的纯度只有34%，这可能是由于盐酸是强酸，加入盐酸后会立即生成氰酸，但氰酸反应速度较慢，导致生成的氰酸分解和聚合，副产物增多，产物的纯度下降。使用磷酸比盐酸效果要好，纯度有68%，但磷酸容易跟体系中的氰酸根离子络合，粘附在瓶壁上，减少有效的接触面积，导致纯度和收率降低。使用醋酸时，它的弱电离平衡能起到很好的缓冲作用，比较好维持氰酸的生成和消耗之间的平衡，也可以保证体系的酸性在稳定的范围之间，所以收率和纯度相对很高，中控纯度可达92%。且醋酸价格较低，所以将促进五元环形成的质子酸确定为醋酸。

2.6 次氯酸钠质量分数对收率的影响

次氯酸钠在反应中起到氧化脱氢的作用，将2氧化成1，考察质量分数为3.3%、7.5%以及10.0%的次氯酸钠对收率的影响，结果如表5所示。从表5中可以看出，产物收率分别为72%、78%和90%。表明次氯酸钠有效氯含量越高，收率越高，因为氯含量低的话，相同当量氯会导致体系中水相更多，釜容的利用率下降，生产效率低；又因为一般工业采购的次氯酸钠质量分数为10%，所以定次氯酸钠的质量分数为10%。

3 结 论

本文以4-氯-2-氟苯肼为原料，将脱水缩合、1，3-偶极加成和氧化脱氢反应在一锅中完成，得到2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮，对唑草酮中三唑啉酮进行表征，并对合成工艺进行优化，得出以下主要结论：

a）确定合成工艺为乙醇-水（质量比4∶1）为溶剂，醋酸作为质子酸，4-氯-2-氟苯肼、乙醛、氰酸钠、醋酸、次氯酸钠的摩尔比为1∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6，反应温度为15 ℃。

b）一锅法避免了中间过程的后处理，简化操作，节省时间和设备，反应条件温和，产物的收率高达90%，产品纯度99%。

c）与文献报道叔丁醇溶剂体系相比，乙醇-水（质量比4∶1）的溶剂体系得到的产品收率高，产品纯度高。

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（責任编辑：刘国金）

收稿日期： 2022-08-12  网络出版日期：2022-11-01网络出版日期

作者简介： 王冤冤（1996- ），女，安徽亳州人，硕士研究生，主要从事有机合成方面的研究。

通信作者： 高丽萍，E-mail：gaogao007@163.com