泽布替尼在B细胞恶性肿瘤治疗中的研究进展

许新宁,邢晓静

0 引言

B细胞恶性肿瘤亚型繁多,自首个布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂问世,B细胞恶性肿瘤患者的生存质量得到显著提升。已有研究表明,各种新药物、新疗法与传统化疗药物间具有协同作用,这使得B细胞恶性肿瘤患者有了更多的治疗选择。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂,在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)等多个B细胞淋巴瘤的临床研究中展现出良好的应用价值。本文结合临床试验数据对泽布替尼在B细胞恶性肿瘤中的研究进行综述。

1 CLL/SLL

CLL是大量成熟表型、功能不全的B淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结、脾脏、肝脏和其他组织长期聚集的一种疾病。SLL与CLL是同一种疾病的不同表现,约20%的SLL进展为CLL[1]。因淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征,许多临床试验将CLL与SLL视为一组血液系统恶性疾病。近期的研究显示,1985-2015年诊断的CLL/SLL患者,其生存期获得显著延长。然而绝大多数患者或早或晚出现耐药复发,该类疾病仍不可治愈[2]。BTK抑制剂的出现改变了CLL/SLL的治疗模式,相比于伊布替尼,泽布替尼靶点选择性更强,且脱靶效应减低,无论初治还是复发患者均可获得良好疗效[3]。

1.1 初治患者 Tam等[4]发起的开放性多中心III期临床研究SEQUOIA(BGB-3111-304)C组数据证实了泽布替尼在初治del(17p)CLL/SLL患者中的疗效和安全性。该研究共纳入109例既往未接受过治疗的患者,97例患者(89.0%)应用泽布替尼,ORR为94.5%,预估18个月的无进展生存期(PFS)占90.6%,总生存期(OS)为95.1%。主要不良反应为感染(64.2%)、出血(47.7%;5.5%≥3级)、头疼(8.3%)、高血压(8.3%)和肌痛(4.6%)。

一项SEQUOIA队列研究旨在评估泽布替尼对比苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)一线治疗无del(17p)CLL/SLL的有效性与安全性。中位随访时间为26.2个月,泽布替尼组独立评审委员会(IRC)评估的24个月PFS占85.5%,BR组为69.5%。与BR组相比,泽布替尼组的PFS显著改善(HR=0.42,P<0.000 1)。亚组分析显示,无论患者年龄、性别、高危疾病状态(Binet C期、大包块、IGHV未突变型),泽布替尼组PFS均显示优于BR组。在SEQUOIA研究中,泽布替尼显著延长了PFS,相比于化学免疫治疗展现出优效性。在患者中总体耐受性良好,安全性特征与其在广泛的临床项目中的表现一致,且不提高房颤发生率[5]。

SEQUOIA(BGB-3111-304)D组早期结果报道了泽布替尼联合维奈克拉治疗35例初治del(17p) CLL/SLL患者的数据。中位随访时间为9.7个月,32例患者持续接受治疗,该联合方案耐受较好,未出现其他非预期的不良反应。30例患者在接受泽布替尼治疗后3个月达到了首次疗效评估,1例患者疾病进展[6]。

1.2 复发/难治患者 ALPINE(BGB-3111-305)是一项头对头比较泽布替尼和伊布替尼在复发/难治CLL/SLL患者中的疗效和安全性的全球性、随机、Ⅲ期临床研究。该研究共纳入652例患者,覆盖全球15个国家的145个研究中心[7]。中位随访时间为29.6个月,泽布替尼组IRC评估的PFS显著优于伊布替尼(HR=0.65,95%CI：0.49～0.86,P=0.002 4)。伊布替尼组IRC评估的中位PFS为35个月,而泽布替尼未达到。在del(17p)/TP53突变亚组中,泽布替尼同样具有优势(HR=0.52,95%CI：0.3～0.88,P=0.013 4)。在IRC评估的总缓解率(ORR)方面,泽布替尼和伊布替尼的ORR分别为86.2%和75.7%(P=0.000 7)。泽布替尼组停药率更低(26.3%vs.41.2%),主要的停药原因为不良事件(16.2%vs.22.8%)和疾病进展(7.3%vs.12.9%)。泽布替尼组在因心血管事件导致的停药发生率(0.3%vs.4.3%)、房颤发生率(5.2%vs.13.3%)、因心血管事件导致的死亡率(0%vs.1.9%)方面均更低[8]。

一项I期临床研究初步探究了新型Bcl2抑制剂单药与泽布替尼联合使用的安全性。44例患者接受联合用药,大多数患者具有良好的耐受性,3级以上的中性粒细胞减少症少见并可控,虽然疗效数据仍处于早期,但大多数CLL/SLL患者的淋巴细胞绝对计数显著降低[9]。

2 MCL

MCL属于侵袭性B细胞淋巴瘤,现有的一线免疫化学疗法有较高的反应率,但复发仍旧不可避免。年轻的患者可接受高剂量的诱导治疗序贯干细胞移植,从而延长生存期。老年和基础疾病使一些患者无法接受标准治疗及造血干细胞移植,临床疗效受限,对于这一部分患者,尚无标准治疗方案。泽布替尼作为一种高选择性BTK抑制剂,被批准用于接受过≥1次既往治疗的MCL患者。BGB-3111-AU-003及BGB-3111-206两个单臂研究已经证实泽布替尼单药方案在MCL患者中有较好的活性及耐受性。BGB-3111-AU-003研究中,53例MCL患者(37例复发/难治,16例初治)接受泽布替尼治疗,ORR为85.4%,中位缓解持续时间(DOR)为16.2个月。主要的不良反应为青肿(39.6%)、腹泻(34%)、上呼吸道感染(26.4%) 及乏力 (22.6%),主要的不良反应为 1/2级。BGB-3111-206研究入组了86例复发难治的MCL患者,IRC评估的ORR为84%,中位DOR为19.5个月[10]。

2.1 初治患者 来自II期CHESS试验的初步分析显示,泽布替尼联合利妥昔单抗(ZR)序贯短周期化疗R-DHAOx(利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂)方案一线治疗MCL疗效显著,纳入的患者接受ZR诱导治疗直到完全缓解(CR)或最多12个周期,然后接受4个周期的R-DHAOx方案。化疗后达到CR的患者将接受最多1年的泽布替尼维持治疗,主要终点为ZR方案诱导治疗后的CR率。共纳入17例患者,ZR方案4个周期后,CR率为89.2%(15/17),所有患者均对治疗有效。ZR最佳CR率为94.1%(16/17)。ZR诱导后达到骨髓微小残留病灶(MRD)阴性的CR率为88.29%[11]。

一项III期、全球性、多中心、随机开放标签的临床研究计划入组全球500例初治不适合移植的MCL患者,按1∶1随机分为实验组和对照组,分别接受泽布替尼联合利妥昔单抗序贯泽布替尼单药维持治疗方案,或苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗。该研究开始于2019年7月,随机分组将按年龄、种族、IPI评分分层,研究持续时间接近84个月,目前患者招募还在继续,实验结果待公布[10]。

2.2 复发/难治患者 Song等[12]报道了泽布替尼的多中心、开放标签、II期注册试验的长期安全性和有效性结果。患者(n=86)接受口服泽布替尼160 mg,2次/d,主要终点是根据Lugano 2014评估的总缓解率(ORR)。中位随访35.3个月后,ORR为83.7%,77.9%达到CR,中位反应持续时间未达到。中位PFS为33.0个月[95%CI：19.4～不可评估(NE)]。36个月的PFS和OS分别占47.6%(95%CI：36.2～58.1)和74.8%(95%CI：63.7～83.0)。延长随访后,安全性基本不变,无心房颤动/扑动、≥3级心脏不良事件、第二原发恶性肿瘤或肿瘤溶解综合征病例报告。泽布替尼在复发/难治 MCL中表现出持久的反应和良好的安全性。一项复发/难治MCL患者二线与后线接受泽布替尼治疗的长期预后汇总共分析了112例患者,其中41例为二线组,71例为后线组,二线组的OS明显优于后线组(HR=0.459,95%CI：0.215～0.980,P=0.044),PFS相似,数值上二线治疗组更优(27.8个月vs.22.1个月,95%CI：16.62～45.50)。该结果提示,早线使用泽布替尼的复发/难治MCL患者可以获得生存上的改善[13]。

3 WM

WM是一种少见的惰性非霍奇金淋巴瘤,以淋巴浆细胞浸润骨髓同时伴血清单克隆IgM增高为主要特点。异常的BTK信号转导是WM的发病机制之一。泽布替尼已在美国、加拿大、中国、澳大利亚及欧盟等国家获批用于治疗WM[14]。

3.1 单药方案 一项全球随机、开放标签的III期临床ASPEN研究头对头比较了泽布替尼和伊布替尼治疗初治或复发/难治WM的疗效和安全性。结果显示,泽布替尼治疗WM患者非常好的部分缓解(VGPR)率高于伊布替尼,中位随访44.4个月时,两组VGPR率分别为36.3%、25.3%,两组中CXCR4WHIM突变患者的VGPR率分别为21.2%、10.0%,CXCR4WT患者中分别为44.6%、30.6%。泽布替尼治疗WM患者的疗效不受CXCR4基因突变的影响[15]。

3.2 联合方案 目前有在研项目评价泽布替尼联合伊沙佐米和地塞米松(ZID)治疗新诊断WM的疗效。该方案使用不超过24个月,旨在探究这种联合方案是否改善深度缓解(≥VGPR),并作为一种限时方案,减少终身治疗,使患者受益[16]。鉴于泽布替尼与其他药物联合使用的少数临床试验和案例研究的良好结果,应进行更多的研究,以评估与其他药物联合使用治疗WM的疗效。

4 其他B细胞淋巴瘤

4.1 DLBCL DLBCL为高度侵袭性B细胞淋巴瘤,第一代BTK抑制剂伊布替尼在复发/难治性活化B细胞样(ABC)DLBCL中显示出显著的抗肿瘤活性。Wilson等[17]报道,在MCD亚型中接受伊布替尼+R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松)治疗的年轻患者的3年无事件生存率为100%,这为BTK抑制剂治疗DLBCL的有效性提供了坚实的证据。

一项回顾性研究纳入接受含泽布替尼治疗的13例患者：8例原发中枢神经系统淋巴瘤,5例系统性DLBCL,其中61.5%(8/13)为复发/难治,84.6%(11/13)累及中枢神经系统,总的ORR为84.5%,涉及中枢神经系统病例的ORR为81.8%。脑脊液中泽布替尼的平均峰值浓度为2 941.1 pg/ml(范围466～9 032.0 pg/ml)。这项初步研究首次揭示了含泽布替尼方案在DLBCL(特别是中枢神经系统受累病例)中的有效性[18]。

BGB-3111-207研究是一项多中心、单臂、II期研究,探究泽布替尼在非生发中心来源(non-GCB)亚型中的疗效与安全性。41例对先前的治疗进展或无反应的中国患者被纳入研究。数据截止时,4例患者继续治疗,中位随访时间为6.8个月,ORR为29.3%,完全缓解率为17.1%。中位DOR、PFS和OS分别为4.5、2.8、8.4个月。4例患者报告了导致中止治疗的不良事件AEs,48.8%的患者报告了≥3级的不良事件。未观察到大出血、房颤和/或房扑[19]。

一项泽布替尼联合挽救性化疗的临床研究纳入27例复发/难治DLBCL患者。ORR为74.1%,CR为33.3%。中位随访时间为11个月,中位PFS为8.1个月,OS未达到。在多因素分析中,早期治疗和化疗后的总体缓解是PFS的独立有利预后因素,化疗后的总体缓解是OS的独立有利因素。8例对泽布替尼治疗反应不佳的患者中,大多数患者有NOTCH2突变(n= 8,100%)和TP53突变(n=7,87.5%)。然而,这些患者在CD19-CAR-T细胞治疗后3个月的ORR达到75%(其中4例完全缓解,2例部分缓解)。CAR-T细胞输注后中位随访9个月(1～16个月),中位PFS为14.5个月,中位OS未达到。该研究证实泽布替尼联合挽救性化疗治疗复发/难治DLBCL具有较高的疗效和可接受的耐受性,是一种潜在的治疗方案。CAR-T细胞疗法可能是这些对BTK抑制剂治疗反应差的患者的优先策略[20]。

周佩瑶等[21]观察泽布替尼联合来那度胺及利妥昔单抗(ZR2)治疗老年难治性DLBCL的近期疗效及不良反应。采用该方案治疗20例年龄大于65岁的难治性DLBCL患者6～8个周期(21 d为1疗程),达到完全缓解后给予来那度胺单药维持治疗。结果显示,总有效率为75%,其中完全缓解率为65%,乳酸脱氢酶正常/不正常、双表达/非双表达患者的完全缓解率比较,差异均无统计学意义。中位随访时间5.5个月,总生存率为90%,中位无进展生存期及中位总生存期均未达到。

4.2 MZL MZL是一种少见的非霍奇金淋巴瘤(NHL),恶性细胞表现出对B细胞受体(BCR)信号通路的一致依赖[22]。因其少见,临床上缺乏最佳治疗策略,且既往的治疗方法多基于滤泡性淋巴瘤的实验与研究。与其他惰性NHL一样,晚期MZL通常被认为是不可治愈的,大多数患者经历了持续的复发和缓解模式。复发/难治性MZL患者通常对化学免疫治疗反应较差,对新型、更有效和可耐受的治疗方法的需求尚未满足。

MAGNOLIA (BGB-3111-214)是一项泽布替尼的II期单臂研究,纳入68例至少接受过1种治疗(包括至少1种CD20靶向方案)的MZL患者。在10.7个月的中位随访时间中,ORR为74%,分别有24%、50%和15%的患者实现CR、PR和SD。结外亚型、淋巴结亚型、脾脏亚型和未知亚型的CR率分别为40%、16%、8%和25%。各亚组(包括年龄、大包块、先前治疗线的数量和骨髓受累情况)的反应基本一致,中位的PFS尚未达到,9个月PFS率为67%[22]。

4.3 滤泡性淋巴瘤(FL) CD20单抗在B细胞恶性肿瘤患者的治疗中发挥着重要作用,奥妥珠单抗已被证明是有效的。泽布替尼相较伊布替尼选择性更高,毒性更低,与CD20单抗联合可能更有效。泽布替尼对白介素2诱导的T细胞激酶(ITK)的相对保留,可以减少对CD20单抗诱导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)的肿瘤清除机制的干扰,从而增强疗效。BGB-3111-GA101研究证实了泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗CLL患者及复发/难治滤泡性淋巴瘤(FL)患者的疗效及安全性。研究纳入36例患者(中位既往治疗线数=2),中位随访时间为20个月,ORR为72%,其中CR为39%。结合总试验人群(CLL和FL)中报告的良好耐受性,这些结果可支持泽布替尼联合方案治疗FL的进一步发展[23]。

5 展望

一代BTK抑制剂伊布替尼因其毒副反应,其在特定人群中的应用被限制,下一代BTK抑制剂泽布替尼相比伊布替尼有更高的选择性,同时通过抑制脱靶效应提高其耐受性,目前已被FDA批准用于特定的B细胞增殖性疾病。未来需要进一步研究探讨泽布替尼使用的最佳顺序、联合使用方案及治疗持续时间等问题,目前正在进行的一些III期临床研究包括SEQUOIA、ALPINE、MANGROVE、ASPEN及其他计划进行的临床试验将进一步确定泽布替尼在B细胞恶性肿瘤治疗中的地位。