抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体Tezepelumab治疗重度哮喘的研究现状

杨定权,张焕萍

0 引言

哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病,以反复发作性喘息、胸闷、咳嗽为临床表现。最新流行病学调查显示,全世界约有3.34亿哮喘患者,中国20岁以上哮喘患者约有4 570万[1-2]。有报道,约3%～10%的哮喘患者为重度哮喘[3],其治疗成本约占哮喘医疗总成本的50%[4]。重度哮喘是难治性哮喘(Difficult to treat asthma,DTA)的一个亚组,是指尽管已接受了最大优化治疗并且控制了促成因素,但仍不能控制哮喘,或大剂量药物治疗减量后病情立即恶化者。在临床实践中,通过增加控制药物的剂量和联合应用其他药物的方式,往往可以实现对大多数轻至中度哮喘的良好控制。然而,对于仍不能良好控制的中重度哮喘,可考虑添加生物制剂。重度哮喘常导致肺功能明显受损、急诊住院次数增加,严重影响患者日常生活质量,部分重度哮喘患者需要应用全身糖皮质激素才可以得到控制,而长期使用糖皮质激素等药物还可能导致严重不良反应,如高胆固醇血症、肥胖、高血压、骨质疏松及糖尿病等[5]。难治性哮喘是全球研究的热点问题,目前难治性哮喘的治疗进入生物靶向治疗阶段,GINA指南推荐用于治疗哮喘的生物制剂均主要针对2型炎症下游细胞因子,难以适用于所有表型的哮喘患者。Tezepelumab是一种抗TSLP单克隆抗体,可结合TSLP并阻断TSLP与其受体的相互作用,抑制TSLP驱动的2型辅助性T细胞(Helper T cell,Th2细胞)分化及Th2炎症因子释放。Tezepelumab最突出的特点是其作用于哮喘炎症级联反应的上游,能广泛抑制炎症级联反应,被证实是不同表型的重度未控制哮喘患者的有效疗法。Tezepelumab是第一个用于哮喘治疗的抗TSLP单克隆抗体,也是目前最新批准的、唯一不受哮喘表型(例如嗜酸性粒细胞哮喘或过敏性哮喘)或炎症生物标志物限制的靶向药物,本文对Tezepelumab治疗重度哮喘的研究现状进行综述。

1 Tezepelumab治疗重度哮喘的作用机制

哮喘是由多种细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病,其炎症通路可分为2型和非2型炎症通路。约50%～70%的哮喘患者存在2型炎症[6]。2型炎症是白介素-4(Interleukin4,IL-4)、IL-5和IL-13介导的炎症反应,并与2型固有淋巴样细胞(Group 2 innate lymphoid cell,ILC2)、IL-25、IL-33及胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin,TSLP)等其他细胞因子相关[7-8]。TSLP是由胸腺基质细胞系产生的140个氨基酸大小的IL-7样受体家族[9],其作为上皮来源的细胞因子,在2型炎症反应中起关键调节作用。

有研究表明,上皮细胞受刺激是2型炎症反应发生的最早阶段。当呼吸道上皮细胞受到各种环境因素刺激时,会释放包括TSLP、IL-25和IL-33的预警分子,这些预警分子能够启动特定的炎症级联反应,从而导致哮喘的发生和发展[10-11]。TSLP通过结合TSLP受体和IL-7受体,形成高亲和力异构体受体复合体,发挥生物学效应,使细胞内JAMK信号转导和转录激活蛋白(STAT)激活,并激活编码Th2型细胞因子的基因,如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等[12]。被激活的Th2细胞因子介导嗜酸性粒细胞向气道聚集,导致气道高反应性、大量黏液分泌、组织损伤和气道重塑等病理表现。此外,TSLP还作用于各种炎症细胞,其中最重要的是TSLP抑制了嗜酸性粒细胞的凋亡,并促进嗜酸性粒细胞迁移和组织聚集[13]。可见,TSLP能通过以上途径参与机体多种病理生理过程,并处于炎症级联反应上游地位,启动了一系列下游的炎症过程,因此,在哮喘的病理生理学特征—气道炎性级联反应中发挥关键作用[14]。已有研究显示,TSLP的表达与哮喘患者的呼吸道阻塞、疾病严重程度和糖皮质激素抵抗相关[15-16],且TSLP rs1837253的A等位基因与哮喘、特应性哮喘和气道高反应性呈正相关[17]。虽然TSLP主要参与2型炎症反应,但越来越多的证据表明,TSLP还参与了涉及免疫细胞和上皮细胞相互作用的非2型炎症过程[18]。

Tezepelumab(AMG157/MED19929)是一种IgG2λ单克隆抗体,可阻断TSLP与其受体的相互作用,导致哮喘病理反应所必需的TSLP受体复合体无法形成[19],从而抑制TSLP驱动的Th2细胞分化及Th2炎症因子释放的过程,以控制哮喘或防止哮喘进一步恶化。I期概念验证研究[NCT01405963]结果表明,每4周静脉注射700 mg Tezepelumab并持续3个月,可以减轻大多数过敏原诱导的早期和晚期哮喘反应,降低痰和血液嗜酸性粒细胞计数(Blood eosinophil counts,BEC)以及呼出气一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide,FeNO)水平[20]。Ⅱ期、Ⅲ期临床试验研究也证明,皮下注射Tezepelumab可降低BEC、FeNO、血清IL-5、血清IL-13和血清总免疫球蛋白E(Immunoglobulin E,IgE)水平[16,21]。这些生物标志物的变化表明,Tezepelumab对IL-4、IL-5和IL-13途径有重要影响,推测抑制TSLP这一“总开关”可能比靶向抑制单个Th2细胞因子具有更广泛的生理作用。因此,以TSLP为靶点治疗重度哮喘可能具有广阔的前景。

2 Tezepelumab可能适用的人群

近年来,Tezepelumab被开发用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、慢性自发性荨麻疹和嗜酸性食管炎[15]。2018年9月,美国食品药品监督管理局(FDA)正式通过Tezepelumab突破性治疗药物认定,批准其用于治疗非嗜酸性粒细胞表型的重度哮喘患者。目前,Tezepelumab已在美国、欧盟、日本等国家批准上市,用于≥12岁重度哮喘患者的附加维持治疗[15]。中国药物临床试验登记与信息公示平台的数据显示,Tezepelumab尚未在中国上市,但已开展3项临床试验：其中1项Ⅰ期临床试验已完成,评估Tezepelumab用于治疗12岁及以上重度哮喘患者的附加维持治疗的药代动力学和安全性;还有2项Ⅲ期临床试验正在招募患者,分别评估Tezepelumab在重度哮喘(成人)和重度CRSwNP患者中的有效性和安全性。2022全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma,GINA)提议Tezepelumab用于年龄≥12岁、高血嗜酸性粒细胞或高FeNO水平的重度哮喘患者[22]。2021年10月,美国FDA授予Tezepelumab孤儿药认证,用于治疗嗜酸性食管炎。目前正在国外进行的Tezepelumab用于治疗COPD、CRSwNP和慢性自发性荨麻疹的临床试验已进入后期阶段[15]。

基于多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅱ期临床试验PATHWAY[NCT02054130]研究进行分层及事后分析,证实无论基线炎症生物标志物水平(包括BEC、IgE和FeNO)、过敏状态[23]、嗜酸细胞性鼻窦炎伴或不伴鼻息肉[24]以及一年不同季节[25],各剂量组的Tezepelumab均可降低哮喘急性加重率,表明Tezepelumab作用于炎症上游靶点,在2型和非2型相关的广泛哮喘人群中均有疗效[21]。Ⅲ期临床试验SOURCE[NCT03406078]评估了Tezepelumab对口服糖皮质激素(Oral corticosteroid,OCS)依赖型哮喘患者的激素节约效应,亚组分析发现在接受OCS维持治疗且基线BEC≥150个/μl的患者中,Tezepelumab组的OCS剂量显著减少,并且急性加重率、肺功能也得到改善,但在基线BEC<150个/μl的患者中未观察到此结果,表明Tezepelumab可能对接受OCS维持治疗后仍有残余嗜酸性粒细胞升高的患者更有效[26]。Tezepelumab不适用于缓解急性支气管痉挛或哮喘持续状态[15]。Tezepelumab是第一个在非嗜酸性和非2型重度哮喘中至少具有一定作用的生物制剂,但其作用机制尚不明确[27]。

3 Tezepelumab的使用方法

Tezepelumab的推荐给药方法为每4周皮下注射1次,剂量为210 mg[15]。药代动力学分析显示,Tezepelumab的绝对生物利用度约为77%,在不同的注射部位,如腹部、大腿或上臂,不会导致与临床相关的生物利用度差异;在给药后约3～10 d内,血清浓度达到最大值,12周后达到稳态,消除半衰期约为26 d[15],预计对降低哮喘加重率的最大效应约为90%,进一步增加剂量不会带来更大的临床效应[28]。PATH-BRIDGE[NCT03989544]研究结果显示,小瓶注射器、辅助预充式注射器和自动注射器这3种注射方式在药代动力学、免疫原性、注射部位反应和副作用等方面均无明显差异,因此,患者可以选择在家中自行给药[29]。目前还未发现哪种注射类型更好,但越来越多的数据显示,更多患者选择自动注射器进行注射[30]。

4 Tezepelumab的疗效评估、有效性及安全性

国外已有大量研究通过比较使用Tezepelumab和安慰剂的中重度哮喘患者的肺功能变化、实验室指标变化以及衡量哮喘控制的问卷评分等来评估Tezepelumab的疗效。研究显示,Tezepelumab可以降低哮喘加重频率、改善肺功能、减少住院次数及急诊就诊次数,并改善生活质量。

4.1 哮喘加重频率、哮喘控制以及口服激素的变化 目前已完成的多项临床试验表明,使用Tezepelumab治疗可以降低年化哮喘加重率(AAER),改善哮喘控制问卷-6(ACQ-6)评分、哮喘生活质量问卷(AQLQ)评分以及哮喘症状日记(ASD)得分,同时可使维持口服糖皮质激素剂量有所减少。

PATHWAY研究显示,与安慰剂组相比,Tezepelumab低(70 mg,每4周)、中(210 mg,每4周)、高(280 mg,每2周)剂量组的AAER分别下降了62%、71%和66%(P<0.001)[21]。作为次要终点,Tezepelumab组患者的ACQ-6和AQLQ得分显著改善[31]。Ⅲ期临床试验NAVIGATOR[NCT03347279]中纳入了比PATHWAY中更严重的患者,每4周皮下注射210 mg Tezepelumab。研究显示,Tezepelumab组的AAER比安慰剂组降低56%(95%CI：0.37～0.53,P<0.001),在ACQ-6评分(-1.55vs.-1.22)、AQLQ评分(1.49vs.1.15)以及ASD评分(-0.71vs.-0.59)改善方面优于安慰剂组[16]。该研究还对炎症标志物进行了更精细的分层,结果显示,在所有亚组中AAER均显著降低[16]。SOURCE研究结果显示,Tezepelumab组和安慰剂组每日OCS维持剂量较基线降低百分比的累积几率相似(95%CI：0.69～2.35,P=0.43;未达主要终点),但在第48周时,Tezepelumab组中54%的患者(46%的安慰剂组患者)停止了OCS,74%的Tezepelumab组患者(70%的安慰剂组患者)将OCS剂量减少50%或更多,表明在维持哮喘控制的情况下,尽管OCS剂量减少率差异无统计学意义,但Tezepelumab显示出良好的OCS剂量减少效果[26]。Kurihara等[9]研究显示,未达主要终点的原因可能是该研究的OCS剂量减少方案不同于先前其他生物制剂的OCS剂量减少试验,该研究的OCS剂量减少阶段更长(36周vs.16～20周),即使在哮喘控制不佳后,也允许随后继续减少OCS,这导致安慰剂组的OCS减少率变高。因此,可能有必要修改方案再次研究,以评估Tezepelumab是否有减少OCS剂量的作用[32-34]。

4.2 肺功能改善及降低气道高反应 国外对于Tezepelumab治疗后肺功能变化的报道中,不管是概念验证研究,还是Ⅱ期、Ⅲ期临床试验都表明Tezepelumab能改善哮喘患者的肺功能。Gauvreau等[20]的研究结果表明,Tezepelumab显著抑制即刻和延迟反应的第1秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in the first second,FEV1)的下降,还能抑制乙酰甲胆碱诱导的气道高反应性。PATHWAY结果显示,Tezepelumab 低、中、高剂量组治疗52周后的FEV1均明显高于安慰剂组,各剂量组与安慰剂组的差值分别为0.12 L(P=0.01)、0.11 L(P=0.02)和0.15 L(P=0.002)[21]。在NAVIGATOR研究中,与安慰剂组相比,Tezepelumab组在52周时将FEV1提高了130 ml,优于安慰剂组(0.23 Lvs.0.09 L,95%CI：80～180,P<0.001)[16],这与PATHWAY研究结果相当[31]。在纳入65例年龄在12～80岁日本患者的NOZOMI研究中,FEV1仅改善75 ml[35],低于NAVIGATOR研究中观察到的结果[16]。Kurihara等[9]分析原因可能是研究中的患者具有更好的基线肺功能：在NOZOMI中为2.56 L,而在NAVIGATOR中为1.8 L。CASCADE研究的探索性分析发现,与安慰剂相比,Tezepelumab可显著降低气道对甘露醇的高反应性,提示其可能对肥大细胞也有抑制作用,这表明Tezepelumab除了能减少Th2型气道炎症以外,还可能有其他益处[36]。

4.3 炎症生物标志物的变化 大量的研究表明,Tezepelumab可以降低哮喘患者的各种炎症生物标志物,如痰嗜酸性粒细胞计数、BEC、FeNO、IL-5、IL-13和血清总IgE水平等。Gauvreau等[20]的研究表明,Tezepelumab使痰嗜酸性粒细胞计数、BEC和FeNO水平显著降低。PATHWAY的事后分析显示,在中剂量组,52周时Tezepelumab降低了BEC、FeNO、血清总IgE、IL-5、IL-13、血骨膜蛋白和胸腺激活调节趋化因子(TARC)水平,证明了TSLP的广泛生物效应[37],尤其是IL-5和IL-13水平降到了与健康参与者相当的水平[38]。NAVIGATOR研究也得到相似结果,观察到BEC、FeNO和血清总IgE水平显著降低,且在Tezepelumab治疗仅2周后就观察到BEC和FeNO减少[16]。Tezepelumab迅速,不能仅用抑制树突状细胞和IgE介导的反应来解释,提示Tezepelumab还作用于其他类型的细胞,如ILC2、肥大细胞、上皮细胞、呼吸道平滑肌细胞、神经元和成纤维细胞。UPSTREAM和CASCADE两项试验研究了Tezepelumab治疗前后,支气管镜活检样本中气道黏膜下炎性细胞数量的变化[36,39]。UPSTREAM表明,与安慰剂组相比,Tezepelumab使气道粘膜、肺泡灌洗液、痰和血液中的嗜酸性粒细胞计数明显减少[39]。在CASCADE中也得出相似的结论,Tezepelumab可显著降低气道黏膜下的嗜酸性粒细胞,而中性粒细胞、CD3+T细胞、CD4+T细胞、类胰蛋白酶阳性肥大细胞和糜酶阳性肥大细胞没有差异[36]。在次要终点评估中,两组网状基底膜的厚度和上皮完整性方面没有显著差异[36,39]。综上所述,Tezepelumab在目前的生物制剂中是独特的,因其能显著抑制BEC、总IgE和FeNO这3个2型炎症生物标志物,且只有Tezepelumab被证明能减弱气道高反应性。

4.4 对急诊住院次数及生活质量的影响 对NAVIGATOR的支持性分析发现,Tezepelumab减少了85%的患者的住院率(95%CI：0.07～0.33),Tezepelumab组与哮喘相关的必要住院、急诊以及计划外的专科就诊以及其他卫生保健相关服务的比例均低于安慰剂组[40]。关于PATHWAY的事后分析显示,Tezepelumab的低、中、高剂量组急诊就诊次数分别比安慰剂组减少了56%、84%和37%,且因哮喘恶化住院时间分别减少了74%、84%和74%,从而显示Tezepelumab在改善生活质量及减少急诊住院次数的作用[41]。

4.5 不良反应 NAVIGATOR和PATHWAY研究中每4周皮下注射210 mg Tezepelumab,对这两项研究中的患者进行综合分析显示,与安慰剂组相比,两项研究报告的不良事件频率或类型没有显著差异,Tezepelumab组和安慰剂组最常见的不良反应分别是咽炎(4%vs.3%)、关节痛(4%vs.3%)和背部疼痛(4%vs.3%);注射部位反应(如注射部位红斑、肿胀或疼痛等)分别为3.3%和2.7%[15]。没有发现与治疗相关的过敏反应或中和抗体[42]。Corren等[21]认为,PATHWAY研究中的3个严重不良事件与试验药物有关：分别是出现在低剂量组同一患者的肺炎和脑血管意外(该患者在治疗期结束8周后死亡,其死亡原因被认为与治疗相关)、中剂量组中的格林-巴利综合征。1例安慰剂组患者和5例治疗组患者(包括2例中剂量组和3例高剂量组)因不良事件而终止试验。在NAVIGATOR中,没有与试验药物相关的严重不良事件报告,2例安慰剂组患者在试验期间死亡[16]。此外,NOZOMI和SOURCE中的不良事件发生率与NAVIGATOR没有差异,且无新的不良事件[26,35]。

此外,正在进行的DESTINATION研究是一项评估Tezepelumab长期疗效和安全性的Ⅳ期延期试验(即获FDA批准前的Ⅲ期试验),涉及已完成的NAVIGATOR或SOURCE中的患者[43]。Tezepelumab长期疗效将通过主要终点(超过104周的不良事件)和次要终点(超过104周的AAER)进行评估。中期数据分析显示,总体不良事件(包括心脏疾病)没有差异,但出现的严重心脏疾病有所增加[43]。目前该研究正在进行中,真实世界实践的结果值得进一步关注。

尽管已有许多研究证明了Tezepelumab的安全性和有效性,但现有的研究仍有局限性。如对于某些特殊人群,如小于12岁的儿童和青少年、妊娠、哺乳期患者等,需进一步评估其安全性和有效性[44]。

5 Tezepelumab与其他生物制剂治疗哮喘的比较

近年来,用于重度哮喘治疗的生物制剂取得了很大的进展。在Tezepelumab获批之前,已成为GINA指南推荐用于治疗哮喘的生物制剂包括抗IgE单抗奥马珠单抗、抗IL5/IL5R单抗美泊利单抗、卡瑞利珠单抗和贝那利珠单抗、IL-4Ra单抗度普利尤单抗。这些药物都只能抑制下游的1种或2种细胞因子或IgE抗体,且上述药物对2型重度哮喘患者的疗效均高于非2型[45]。目前,还没有生物制剂被批准用于有临床和病理特征提示的非2型重度哮喘患者。随着Tezepelumab的研发,这一难题有望解决。Tezepelumab最突出的特点是其作用于哮喘炎症级联反应的上游,能广泛抑制炎症级联反应,但Tezepelumab的广泛作用在抑制单一细胞因子、受体和单一级联反应方面可能不如先前的特异性靶向生物制剂有效。

目前比较不同生物制剂治疗哮喘疗效差异的研究较少,关于采用不同生物制剂联合治疗重度哮喘的研究也很少。Menzies等[46]在一项网络荟萃分析和间接治疗比较中的研究结果显示,无论BEC或FeNO水平如何,Tezepelumab的AAER均低于其他生物制剂,另一项网络荟萃分析也得到相似的结论[47]。但是,在这些临床试验中患者基线特征的变化使荟萃分析的结果具有局限性。此外,抗IL-5R单抗和抗IL-4Ra单抗在OCS依赖性哮喘患者中能减少OCS剂量,但目前尚未确定Tezepelumab具有减少OCS剂量的作用[32-33]。

在临床实践中,符合应用不同生物制剂条件的患者特征有明显的重叠,因此准确区分哪种生物制剂对特定患者最有效有很大难度。Chan等[27]根据不同炎症类型和目前最佳证据提出,Tezepelumab是非2型患者的最佳选择。Tezepelumab还可能用于适合度普利尤单抗的患者,特别是FeNO水平较高的患者,因为Tezepelumab对下游的IL4/13信号表现出类似的抑制作用。此外,与抗IL-5单抗相比,Tezepelumab抑制嗜酸性粒细胞的效果较差,并不建议将其作为抗IL-5的一线替代方案。

6 展望

Tezepelumab作为唯一无表型或生物标志物限制、靶向哮喘炎症级联反应上游细胞因子的生物制剂,尽管目前未在国内获批,但国外大量研究表明,Tezepelumab可以降低哮喘急性发作频率、改善肺功能、减少急诊就诊次数及改善生活质量,这些研究会给未来国内的临床应用提供一定的经验。然而,目前Tezepelumab对非2型哮喘患者的疗效机制、对OCS依赖性哮喘的作用以及长期安全性仍不明确,还需进一步研究,同时寻找适合进行Tezepelumab治疗的生物标志物、治疗的最佳时机和持续时间、减药和停药时间及对停药患者疗效的随访等问题也需进一步研究。