临床药师视角下甘精胰岛素U100转换应用甘精胰岛素U300致血糖波动1例

代雪飞,杜 娟

0 引言

第六批胰岛素专项集采自2022年5月30日落地以来,多种胰岛素纳入集采范围,胰岛素价格明显降低,提高了患者胰岛素使用可及性,在此过程中也促进了不同品规胰岛素的转换应用,而转换过程中患者往往出现不同程度的血糖波动。本研究中,临床药师对1例由甘精胰岛素U100转换为甘精胰岛素U300的2型糖尿病患者出现血糖异常升高的病例进行分析,找出影响血糖波动的可能原因,并协同医生进行胰岛素治疗方案的调整,最终患者血糖恢复平稳。本研究旨在警示专项集采后胰岛素转换应用过程中的安全性、有效性应该成为临床药师关注的重点,进一步促进合理用药。

1 病例资料

患者,男,66岁,身高168 cm,体重70 kg,体重指数24.80 kg/m2,10年前体检发现空腹血糖高于10 mmol/L后诊断为“2型糖尿病”,开始予以二甲双胍片0.5g tid po、吡格列酮片30 mg qd po治疗,后因血糖控制不佳多次调整方案。2022年4月7日-10月3日的降糖药物治疗方案为二甲双胍片0.5 mg tid po、达格列净片10 mg qd po、甘精胰岛素U100每晚10点皮下注射14 U,患者血糖控制良好,空腹血糖(FBG)为5.5 mmol/L左右,早餐餐后2小时血糖(2h-PBG)为9.5 mmol/L左右。患者2016年住院期间发现腔隙性脑梗死,一直口服拜阿司匹林片0.1 g qd、阿托伐他汀钙片20 mg qn,否认高血压、心脏病史,否认食物、药物过敏史。2022年9月30日,患者于门诊开药时,得知胰岛素专项集采政策落地实施后多种胰岛素价格下调,甘精胰岛素U300 (1.5 ml∶450 U 预填充)纳入集采品种,价格下降较多,对比既往使用的甘精胰岛素U100 (3 ml∶300 U)后,认为每单位胰岛素价格更低,遂从2022年10月4日开始调整为甘精胰岛素U300,每晚皮下注射14 U。患者胰岛素转换使用1周后,FBG高于8 mmol/L,早餐2h-PBG高于11 mmol/L,血糖控制不佳且较前明显升高,如图1,患者2022年10月11日于药学门诊进行咨询。

图1 胰岛素转换前后1周患者血糖波动情况

2 临床药师处理

临床药师总结了患者的咨询内容：①为什么同样是甘精胰岛素,转换使用后血糖控制较差;②是否为甘精胰岛素U300质量问题;③下一步如何调整用药。临床药师在给予患者解答前,对患者进行了生活方式及药物相关使用的询问。

生活方式方面,患者自诉每日进食早餐主要有鸡蛋、牛奶、馒头等,午餐主要有米饭二两(100 g)、蔬菜不限制,肉类二两(100 g),晚餐主要以玉米等杂粮类碳水化合物为主,且每日饮食量及进餐时间相对固定,临床药师认为总体符合糖尿病饮食要求。患者每日午餐及晚餐后,有散步或轻体力劳动40 min,更换胰岛素后运动量没有改变。临床药师分析后,认为患者饮食运动等生活方式无明显改变,不是引起血糖波动的原因。临床药师参照Morisky服药依从性量表(MMAS-8)[1],对患者进行了用药依从性评分,得分为8分,依从性良好。临床药师询问患者是否知晓胰岛素的保存及使用方法,包括注射部位、注射装置、注射方法,以及血糖仪是否校正、试纸是否超过有效期等因素,排除了因胰岛素剂量滴定及自我血糖监测(SMBG)造成的血糖波动。临床药师询问患者近期是否有失眠、上呼吸道感染、尿路感染、情绪低落等常见引起血糖波动的因素,患者均予以否认。综上所述,临床药师排除了可引起患者血糖升高的可逆性因素。

患者在胰岛素转换使用过程中,其他口服药物均未调整,临床药师查阅说明书等资料,将甘精胰岛素U100同甘精胰岛素U300药学特点进行对比(表1)。临床药师认为,甘精胰岛素U300由于其独特的皮下储库微沉淀技术,其药代动力学/药效学(PK/PD)曲线更平稳[2-4],在进行胰岛素转换时,给予同等剂量的剂量滴定可能存在起效较慢的过渡期,且甘精胰岛素U300说明书中明确指出“甘精胰岛素U100与甘精胰岛素U300不具备生物等效性,不能直接转换,在将甘精胰岛素U100转换为甘精胰岛素U300时,可以以等量单位为基础进行转换,但为了使血糖水平达到目标范围,所需的甘精胰岛素U300剂量可能更高”。因此,临床药师建议可增加甘精胰岛素U300剂量,并同内分泌科临床医生进行讨论,临床医生采纳建议,嘱患者可增加甘精胰岛素U300每1 U后观察2 d,无不适后第3日继续增加1 U直至血糖达标。患者遵医嘱于2022年10月11日、10月13日、10月15日每日增加1 U胰岛素至17 U后,血糖控制良好,患者调整剂量前后1周血糖情况如图2。

图2 胰岛素调整剂量前后1周患者血糖波动情况

3 讨论

从1922年胰岛素首次应用于临床以来,胰岛素制剂在治疗1型或2型糖尿病中有着不可替代的作用。随着生物技术的发展,胰岛素产品越来越多样化,针对不同患者血糖特点的差异性,在胰岛素治疗过程中进行胰岛素更换较为普遍,如预混胰岛素同基础或餐时胰岛素之间的转换,不同品种预混胰岛素、基础胰岛素、餐时胰岛素之间的转换等。2022年胰岛素专项集采政策开始执行[5],胰岛素价格普遍降幅较大,提高了患者用药可及性[6],专项集采也带动了胰岛素的转换应用。该患者因胰岛素集采后甘精胰岛素U300 (1.5 ml∶450 U)价格降至99.60元/支,较甘精胰岛素U100 (3 ml∶300 U)69.00元/支更为经济,且前者血糖变异度较低,不易发生低血糖反应,所以患者接受了甘精胰岛素不同品种间的转换使用。由于胰岛素制剂的有效性受储存条件、注射装置、注射方式、SMBG等因素的影响,因此,在不同胰岛素转换过程中,可能存在着一定的血糖波动,较为常见的是转换后血糖升高或出现低血糖反应。从图1中可见,该患者胰岛素等剂量转换使用1周后,FBG及2h-PBG均较前明显升高,从转换前9月28日FBG最低为5.3 mmol/L,转换后10月9日FBG高达9.0 mmol/L,2h-PBG也在8.9～12.6 mmol/L波动。血糖波动是评估血糖管理的重要指标[7-8],是血糖在高峰和低谷之间变化的不稳定状态,长期血糖波动能够加强细胞的氧化应激、促进炎症反应,加速细胞凋亡,增加糖尿病相关的大血管及微血管病变风险[9-10]。因此在胰岛素转换过程中需要相关指南作为指导依据,并在过渡期密切加强监护,减少血糖波动带来的损伤。

国内外对胰岛素的转换使用均有相关指南[11]。美国在2021年发布的《糖尿病诊疗标准2021版》中指出,在进行胰岛素转换前,对于饮食不规律的患者应该重视碳水化合物的摄入同患者胰岛素需求之间的关系[12]。临床药师对该患者进行药学指导前,首先评估了患者的生活方式,询问患者近期饮食情况,排除了由于饮食引起的血糖升高和胰岛素实际使用量不匹配的情况。美国FDA发布的《紧急情况下有关胰岛素储存和产品间转换的信息》对于短效和速效胰岛素、中效和长效胰岛素、预混胰岛素之间及预混胰岛素与短/速效胰岛素+中/长效胰岛素之间的转换给予了说明,并强调了胰岛素泵同注射使用胰岛素之间的转换注意事项[13]。《2018加拿大糖尿病学会临床实践指南》中针对血糖控制不佳及特殊人群的胰岛素转换给予了指导[14]。2018年中国发布了《2型糖尿病起始胰岛素治疗后方案转换的临床指导建议》,指南对不同种类胰岛素之间的转换时机和转换剂量做了具体说明,同时指出,在进行胰岛素转换之前需要对患者进行评估,包括有无血糖升高的可逆性因素、注射技术的合理性、剂量滴定的准确性、是否存在发生低血糖反应的风险等[15]。该患者来药学门诊咨询时,临床药师依照我国胰岛素指导建议,首先对患者进行了询问评估,包括患者近期的生活饮食方式、胰岛素保存使用的正确性、可能引起血糖升高的疾病等,在充分评估之后,排除了引起血糖波动的外在可逆性因素后,将关注点回归到药品本身。

国内外指南虽然均对胰岛素转换做了具体的指导,包括胰岛素转换时机、转换剂量、转换后的监护,但很少涉及同类胰岛素的不同品种之间的转换应用。但即使等剂量进行转换时,同类胰岛素不同品种因药品制备工艺或厂家不同,每单位胰岛素降低血糖的效应也有差别。甘精胰岛素在人胰岛素分子结构上进行2处结构修饰而成,A链21位甘氨酸取代天冬氨酸,增加了胰岛素六聚体的稳定性,使六聚体分解成二聚体和单体的时间延长;B链的C端加了2个精氨酸,使甘精胰岛素的等电点趋向中性,在微酸环境中为澄清溶液状态;pH中性环境形成微沉淀,颗粒缓慢溶解释放游离六聚体。甘精胰岛素U100规格为3 ml∶300 U,每1 ml含100 U胰岛素。甘精胰岛素U300是2009年在中国批准上市的新一代基础胰岛素类似物,规格是1.5 ml∶450 U。甘精胰岛素U300体积为甘精胰岛素 U100 的 1/3,表面积为甘精胰岛素 U100 的 1/2,这种剂型的变化引起药代动力学的不同,甘精胰岛素U300皮下储库更紧凑,从微沉淀储库表面释放较甘精胰岛素 U100 更缓慢,其PK/PD曲线更平稳[16-17]。多项研究显示,甘精胰岛素U300降糖持续时间更久且发生低血糖风险更低[18-22]。该患者既往使用甘精胰岛素U100每晚14 U皮下注射血糖控制良好,等剂量转换为甘精胰岛素U300后血糖升高明显。药品说明书中指出,两种胰岛素并不具备生物等效性,不能直接转换。因此,临床药师考虑甘精胰岛素U300在等剂量转换时,由于自身药学特性,皮下储库释放更为缓慢,药物起效较甘精胰岛素U100慢,因此在与临床医生讨论后,建议增加甘精胰岛素U300剂量。此外,说明书中也指出,在将甘精胰岛素U100转换为甘精胰岛素U300时,可以以等量单位为基础进行转换,但为了使血糖水平达到目标范围,所需的甘精胰岛素U300剂量可能更高。患者胰岛素剂量增加至17 U后血糖控制良好,验证了在转换过程中需要进行剂量滴定调整以促进血糖达标。

4 总结

胰岛素专项集采提高了患者药品可及性,促进了胰岛素转换使用,转换过程中的安全性和有效性是临床药师应该关注的重点,安全性方面主要为避免发生转换相关低血糖,有效性方面主要是血糖控制水平,而血糖波动也是评价胰岛素转换是否成功的指标。临床药师应该将接受胰岛素转换的老年患者纳入重点药学监护群体,加强追踪监测及用药宣教,对胰岛素转换治疗效果不佳的患者及时分析原因,并协助医生做好药物治疗方案的调整。