环泊酚与丙泊酚在全麻诱导期对2型糖尿病患者凝血功能影响的比较

张月灏,吕洁萍,张涵云,张鼎发

0 引言

目前,我国仍是世界上糖尿病患者人数最多的国家。糖尿病患者通常由于其凝血系统亢进而处于高凝状态,血栓形成的风险增加[1]。因此,在麻醉药物的选择中,应尽可能减少对患者凝血功能的影响。丙泊酚是围手术期首选的短效静脉麻醉药,研究表明,丙泊酚具有降低血浆内皮素及血栓素A2水平、降低细胞内钙离子浓度、抗血小板聚集、抗炎、抗氧化及清除自由基的作用,可改善围手术期糖尿病患者的高凝状态[2]。而环泊酚作为一类新型静脉麻醉药,其对患者凝血功能的影响未见报道[3]。本研究针对环泊酚与丙泊酚用于2型糖尿病患者全麻诱导期时对于凝血功能的影响进行分析,探究环泊酚能否在保留丙泊酚优点的同时,进一步改善手术创伤患者的凝血状态,为其临床应用提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究已得到山西医科大学第一医院伦理委员会批准(XYFY2021-K122),家属同意且术前签署知情同意书。选取2021年10月至2022年8月在我院麻醉科接受全麻手术的患者60例。纳入标准：①临床病例资料完整;②美国麻醉医师协会(ASA)分级为II级或III级;③年龄40～80岁;④手术级别I～II级;⑤经专业内分泌科医生确诊为2型糖尿病,且合并糖尿病微血管病变,术前糖化血红蛋白(HbA1c)<7.5%。排除标准：①合并糖尿病急性并发症;②近期服用影响凝血功能的药物;③有出血性及血栓性疾病史;④肝肾功能严重受损;⑤有麻醉禁忌证的患者;⑥合并恶性肿瘤机体功能严重受损的患者。使用随机数字表法将患者随机分为环泊酚组和丙泊酚组,每组各30例。

1.2 麻醉方法 患者入室后,常规吸氧并开放静脉通路,动态监测患者基本生命体征(血压、心率、血氧饱和度、心电图、体温)。术前用药：静注10 mg甲氧氯普胺止吐。麻醉诱导：充分去氮给氧5 min后,静脉注射枸橼酸芬太尼注射液3 μg/kg及苯磺酸顺式阿曲库铵0.2 mg/kg,环泊酚组患者静脉注射环泊酚(辽宁海思科制药有限公司,规格：20 ml∶50 mg,批号：20220325)0.4 mg/kg诱导,丙泊酚组静脉注射丙泊酚(四川国瑞药业有限责任公司,规格：50 ml∶0.5 mg,批号：22052513)2 mg/kg诱导,保证两组静脉药物注射时间均小于60 s;待患者意识消失,脑电双频指数值为40～60,肌松完善后,行气管插管机械通气操作。麻醉维持：术中均采用吸入麻醉维持(七氟醚0.5%～3%),瑞芬太尼10 μg/(kgh)提供术中镇痛,气管插管后维持正压通气。呼吸参数：潮气量8～10 ml/kg,呼吸频率12～14 次/min,吸呼比为1∶(1.5～2)。插管后15 min,不给予影响患者凝血功能的药物,也不给予任何操作并避免各种刺激。

1.3 观察指标 采集麻醉诱导前(T0)、气管插管前1 min(T1)、气管插管后1 min(T2)、气管插管后5 min(T3)及气管插管后10 min(T4)桡动脉血样2 ml,加入离心管中于离心机内3 000 r/min离心20 min,将上层血浆置于-80 ℃冰箱中保存备用待测。检测前于室温下解冻样品,2 000 r/min离心10 min,取上清液送至上海爱萌优宁生物科技有限公司(Aimeng Youning,ShanHai,China),采用酶联免疫吸附法(ELISA法)及其相关试剂盒测定血清血栓素B2(Thromboxane B2,TXB2)、内皮素-1(Endothelial-1,ET-1)及D-二聚体的浓度。同时在麻醉前及手术前麻醉诱导后15 min,采集肘静脉血样2 ml,使用血栓弹力图分析仪(Thrombelastograph Analyzer,TEG-5000)及其全血复钙法测定血栓弹力图的R值(凝血反应时间)、K值(凝血形成时间)、MA值(最大振幅)及Angle值(血凝块形成速率)。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较 两组患者的性别、年龄、体重指数、插管时间之间的差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

2.2 两组患者不同时间点血浆TXB2、ET-1及D-二聚体含量比较 整体比较：两组各时点比较(P时间<0.001),表明各指标随着时间延长而有所改变;组间及交互作用比较,差异无统计学意义(P>0.05)。组内比较：两组T1时血浆TXB2、ET-1及D-二聚体含量与T0时比较,差异无统计学意义(P>0.05);气管插管后各时点(T2～T4)的血浆TXB2、ET-1及D-二聚体的含量显著升高,与T0时比较,差异有统计学意义(P<0.05),且T2明显高于T3,T3明显高于T4(P<0.05),表明气管插管等应激刺激可以引起机体部分凝血指标浓度升高,但环泊酚与丙泊酚均可改善这种应激状态。组间比较：T0～T4时的TXB2、ET-1及D-二聚体含量比较,差异无统计学意义(P>0.05),即环泊酚与丙泊酚在全麻诱导期引起2型糖尿病患者部分凝血指标的变化差异无统计学意义。见表2。

表2 两组患者血浆TXB2、ET-1、D-二聚体含量比较

2.3 两组患者血栓弹力图指标比较 组内比较：与麻醉前相比,两组麻醉诱导后15 min血栓弹力图的R值、K值上升,MA值及Angle值下降,差异有统计学意义(P<0.05);两组组间比较：麻醉前后各指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者麻醉诱导前后血栓弹力图指标变化

2.4 两组患者不良反应发生率对比 环泊酚组低血压、心动过缓及注射痛的发生率明显低于丙泊酚组(P<0.05),但两组患者呛咳反应的发生率差异无统计学意义。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较[例(%)]

3 讨论

近年来,我国糖尿病患者人数逐年增加[4]。糖尿病患者血液凝固系统的变化已引起了临床医生的高度关注,有报道,80%的糖尿病患者死于血栓性疾病[5]。Picard等[6]研究发现,糖尿病患者常因内源性凝血系统活化、血小板功能亢进及纤溶活性降低等机制使机体处于高凝状态。而孙雯雯等[7]的研究发现,糖尿病微血管病变患者凝血功能过度活跃,血液黏滞性增加,血小板功能异常更加明显。因此,本文选择糖尿病合并微血管病变的患者进行研究。

根据2019年的一项调查研究显示,至少10%～20%的外科手术患者患有糖尿病,而50%以上的糖尿病患者至少接受过一次手术[8]。为了使麻醉有效和安全,所选择的麻醉药物应尽量减少对凝血功能的影响。丙泊酚作为短效静脉麻醉药,因其起效快、功能恢复完全、术后恶心呕吐发生率低等优势而被广泛应用于无痛临床检查治疗和围手术期麻醉诱导及维持[9]。环泊酚是我国自主研发的一种新型静脉麻醉药,其在丙泊酚化学结构的基础上增加了一个环丙基,以增加与γ-氨基丁酸受体结合的亲和力。因此,与丙泊酚相比,环泊酚具有起效快、恢复快、效价高、注射痛少、安全范围宽及不良反应低等优点[10-11]。目前,多项环泊酚I～III期临床试验已在中国和澳大利亚完成,仅需要1/5～1/4丙泊酚标准诱导剂量(2～3 mg/kg),即可产生等效的麻醉效果,目前国内审批的适应证包括全麻诱导及胃肠镜检查[12]。然而,环泊酚在麻醉诱导时对患者凝血功能的影响尚无报道[13-14]。因此,本研究观察了60例在全麻诱导期糖尿病患者的凝血相关指标,探究与丙泊酚相比,环泊酚能否更好地改善手术创伤患者的高凝状态。

TXA2、ET-1和D-二聚体作为血栓前状态的特异性分子标志物,可通过测定其血浆浓度来判断患者的凝血状态[15]。但由于TXA2在体内代谢快、半衰期短、检测困难,故对其稳定的代谢物TXB2进行测定[16]。本研究显示,气管插管后,血浆TXB2、ET-1及D-二聚体浓度明显上升,可能与气管插管刺激等应激反应有关。随着时间延长,在无明显刺激及手术操作的情况下,各指标的血浆浓度在气管插管后5 min及气管插管后10 min较气管插管后1 min明显降低,提示环泊酚及丙泊酚均能抑制TXA2、ET-1及D-二聚体的生成或释放。近年研究表明,丙泊酚具有与花生四烯酸相似的结构,可抑制血小板环氧合酶,减少血小板释放,降低纤维蛋白原反应性,还可以部分抑制L型或T型Ca2+通道及细胞因子诱导的ET-1表达和细胞外信号调节蛋白激酶磷酸化,从而抑制TXA2的形成及抗血小板聚集[17-18]。同时,由于其结构中含有酚羟基,具有明显的抗血小板氧化和清除自由基的特性,保护机体组织和细胞,从而减少ET-1的形成和释放,改善机体在各种应激或创伤下凝血系统的变化[19-20]。但目前关于环泊酚的研究多侧重于对血流动力学的影响及相关不良反应,故其在全麻诱导期对气管插管后各个凝血指标的影响仍有待进一步研究。

血栓弹力图是近年来临床广泛应用的实时监测凝血功能的技术之一,其能够实时地监测及分析机体的凝血功能[21-22]。R值(凝血反应时间)表示凝血因子功能,K值(凝血形成时间)主要反映纤维蛋白原的功能及水平,Angle值(血凝块形成速率)反映纤维蛋白原能力,MA(最大振幅)可表示血小板功能[23]。本研究显示,与麻醉前相比,麻醉后患者血栓弹力图的R值及K值上升,MA值及Angle值下降,表明环泊酚与丙泊酚均能改善2型糖尿病合并微血管病患者的高凝状态,但组间比较两者无明显差异,提示环泊酚虽然与丙泊酚相比,低血压、心动过缓及注射痛等不良反应明显减少,但对患者凝血功能的影响,两者作用相差不大。

本研究的局限之处：凝血系统受多种因素影响,手术类型、患者自身因素、其他麻醉药和术前药物都会影响凝血,本研究只关注部分凝血指标的变化,并未关注机体纤溶系统的变化,且目前凝血-抗凝-纤溶系统并没有绝对的量化指标;环泊酚目前已审批的适应证为成年患者全身麻醉诱导,而未对全麻维持期相关指标变化进行比较,静脉麻醉药的用量及观察时间均较短;本研究为单中心研究,样本量不够大,需要进行大样本、多中心的进一步研究验证结论。

综上所述,丙泊酚与环泊酚用于2型糖尿病患者全麻诱导时,均能有效地抑制部分凝血相关物质的释放,改善机体高凝状态。但相较于丙泊酚,环泊酚可明显降低低血压、心动过缓及注射痛等不良反应的发生率。因此,对于2型糖尿病患者,尤其是合并微血管病变者,麻醉诱导时使用环泊酚,可明显提高患者舒适度,增加全身麻醉的安全性。