沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭合并肺动脉高压患者右心室功能的影响

刘蕊，沃金善，赵亮，苏哲，姚来昱，李培慧

·药物研究·

沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭合并肺动脉高压患者右心室功能的影响

刘蕊1，沃金善1，赵亮2，苏哲3，姚来昱1，李培慧1

1.青岛大学附属医院心内科，山东青岛 266003；2.青岛大学附属医院心脏超声科，山东青岛 266003；3.青岛大学附属医院急诊科，山东青岛 266003

利用超声心动图评价沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭（以下简称心衰）合并肺动脉高压患者右心室功能的影响。前瞻性观察2020年9月至2021年3月于青岛大学附属医院确诊的心衰合并肺动脉高压的患者50例。根据心衰用药情况的不同，分为观察组（=27）和对照组（=23）。对照组在常规治疗的基础上应用缬沙坦，观察组在常规治疗的基础上应用沙库巴曲缬沙坦。利用超声心动图评价并比较治疗前和治疗6个月时患者的右心室功能参数[三尖瓣环收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、右心室面积变化分数（fractional area change，FAC）、三尖瓣瓣环收缩期峰值速度（peak systolic myocardial velocity of tricuspid valve annulus，S’）]、右心室–肺动脉耦联参数[肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、三尖瓣环收缩期位移/肺动脉收缩压比值（TAPSE/PASP，T/P）]、左心重构指标[左房内径（left atrium diameter，LAD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）]的变化情况。治疗前，两组TAPSE、S’、FAC、PASP、T/P比值、LAD、LVEDD、LVESD、LVEF比较，差异均无统计学意义（>0.05）。治疗6个月后，两组TAPSE、S’、T/P比值、LVEF均显著高于治疗前（<0.05），PASP显著低于治疗前（<0.05），LVEDD、LVESD显著小于治疗前（<0.05）。对照组FAC、LAD与治疗前比较，差异均无统计学意义（>0.05）。治疗后观察组TAPSE、S’、FAC、PASP、T/P比值、LAD、LVEDD、LVESD、LVEF的改善程度均显著优于对照组（<0.05）。与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦不仅能改善心衰合并肺动脉高压患者左心重构，亦可有效改善右心室收缩功能，降低肺动脉压力，并对右心室–肺动脉耦联起到一定程度的改善作用。

沙库巴曲缬沙坦；慢性心力衰竭；肺动脉高压；右心室功能；右心室–肺动脉耦联

心力衰竭（以下简称心衰）是以心脏泵出的血液不能满足组织的需求为特征的临床综合征，是心血管疾病发展的终末阶段，临床主要表现为呼吸困难、喘息、水肿等。研究提出，与传统ACEI相比，沙库巴曲缬沙坦可使心血管死亡风险降低20%，心衰住院风险降低21%[1]。对左心衰竭患者而言，肺动脉高压和右心室功能障碍的发生十分常见。事实上，左心疾病占肺动脉高压病例的65%～80%[2-3]，是肺动脉高压中最常见的类型。左心疾病所致肺动脉高压（pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）以治疗原发的左心疾病为主，药物治疗包括应用利尿剂、β受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂等[4]。目前仍不推荐PH-LHD患者常规使用靶向药物[5]。据报道，沙库巴曲缬沙坦可降低肺动脉高压大鼠模型的肺动脉压力，减轻肺血管重塑，并改善右室肥厚[6]。因此，本研究旨在观察沙库巴曲缬沙坦对心衰合并肺动脉高压患者的肺动脉压、右心室功能的影响，以期为临床治疗提供更充足的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性观察2020年9月至2021年3月于青岛大学附属医院确诊的心衰合并肺动脉高压的患者50例。根据心衰用药情况的不同，分为观察组（=27）和对照组（=23）。纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[7]中心衰的诊断标准：具有心衰可疑症状和（或）体征，N末端脑钠肽前体≥125pg/ml，心脏超声示左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%；②心衰由左心疾病引起，病程≥3个月；③纽约心脏病协会分级Ⅱ～Ⅲ级；④符合《2015年欧洲心脏病学会肺动脉高压诊断与治疗指南》[8]超声心动图提示肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）≥40mmHg（1mmHg=0.133kpa）。排除标准：①排除其他类型肺动脉高压；②合并急性心肌梗死、恶性肿瘤、肝肾功能严重不全者；③曾经或正在使用靶向降肺动脉高压药物者；④对研究药物过敏或不耐受者。本研究获得青岛大学附属医院伦理委员会批准（伦理审批号：QYFYWZLL27012），所有入选患者均知情同意。

1.2 方法

两组患者均给予常规抗心衰治疗，包括吸氧、利尿、扩血管、强心、β受体拮抗剂的应用。在常规治疗基础上，对照组应用缬沙坦胶囊（生产单位：北京诺华制药有限公司，批准文号：国药准字H20040217，规格：80mg）80mg，1次/d；观察组应用沙库巴曲缬沙坦钠片（生产厂商：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.，注册证号：国药准字HJ20170362，规格：50mg）50mg，2次/d，并根据心率、血压调整用药剂量，直至达到目标靶剂量（缬沙坦160mg，2次/d或最大耐受剂量；沙库巴曲缬沙坦200mg，2次/d或最大耐受剂量）。两组治疗时间均为6个月。

1.3 观察指标

于治疗前、治疗6个月时行超声心动图（二维、M型、多普勒）检查，采集患者的肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、右心室功能参数[三尖瓣环收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、右心室面积变化分数（fractional area change，FAC）、三尖瓣瓣环收缩期峰值速度（peak systolic myocardial velocity of tricuspid valve annulus，S’）]、右心室–肺动脉耦联参数[肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、三尖瓣环收缩期位移/肺动脉收缩压比值（TAPSE/PASP，T/P）]、左心重构指标[左房内径（left atrium diameter，LAD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）以及LVEF。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较

两组患者临床资料比较，差异无统计学意义（>0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗前后右心室功能指标比较

治疗前，两组患者右心室功能指标比较，差异均无统计学意义（>0.05）。治疗6个月后，两组TAPSE、S’均显著高于治疗前（<0.05），对照组FAC与治疗前比较，差异无统计学意义（>0.05）；观察组右心室功能指标改善程度显著优于对照组（<0.05），见表2。

2.3 两组患者治疗前后PASP、T/P比值、LAD比较

治疗前，两组PASP、T/P比值、LAD比较，差异均无统计学意义（>0.05）。治疗6个月后，两组PASP显著低于治疗前（<0.05），T/P比值显著高于治疗前（<0.05），对照组LAD与治疗前比较，差异无统计学意义（>0.05）；观察组PASP、T/P比值、LAD的改善程度显著优于对照组（<0.05），见表3。

2.4 两组患者治疗前后LVEDD、LVESD、LVEF比较

治疗前，两组LVEDD、LVESD、LVEF比较，差异均无统计学意义（>0.05）。治疗6个月后，两组LVEDD、LVESD显著小于治疗前（<0.05），LVEF显著高于治疗前（<0.05）；观察组LVEDD、LVESD、LVEF的改善程度显著优于对照组（<0.05），见表4。

表1 两组患者临床资料比较

表2 两组患者治疗前后右心室功能指标比较（）

注：与本组治疗前比较，*<0.05

表3 两组患者治疗前后PASP、T/P比值、LAD比较（）

注：1mmHg=0.133kPa；与治疗前本组比较，*<0.05

表4 两组患者治疗前后LVEDD、LVESD、LVEF比较（）

注：与本组治疗前比较，*<0.05

3 讨论

左心衰竭患者左心室充盈压升高，被动性向后传导，引起左心房压力增高和顺应性降低，导致左心房重塑，引起肺动脉压力升高。肺血管内皮功能受损后，一氧化氮（nitric oxide，NO）合成减少，血管活性物质分泌增多，神经激素上调和肺血管重塑，最终导致肺动脉压进一步升高[9]。当NO合成减少时，血管内皮细胞分泌环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）随之减少，导致肺血管舒张功能减弱，收缩功能增强，肺动脉高压加重，因此NO/cGMP信号传导通路异常是肺动脉高压发生发展的关键事件[10]。随着时间推移，右心室心肌逐渐增生肥厚、纤维化、扩张，右心室后负荷加重，造成右心室扩大、病理性重构以及功能性三尖瓣关闭不全，最终造成右心衰[11]，甚至是全心衰。目前右心室功能已被证实为预测许多心血管疾病预后的重要因素之一[12]。临床上整体评估右心室收缩功能的常规心脏超声指标包括FAC、TAPSE和S’。而测量T/P比值来评估右心室-肺动脉耦联已被提议作为射血分数降低的心衰患者右心室功能障碍的早期标志物，但目前仍没有临床认可的治疗方法能够直接改善右心室功能[13]。

沙库巴曲缬沙坦作为一种复合制剂，由沙库巴曲和缬沙坦按1:1的比例构成，通过一氧化氮–环磷酸鸟苷–蛋白激酶G（natriuretic peptide-cyclic guanosine monophosphate-protein kinase G，NO-cGMP-PKG）细胞信号传导通路和抑制肾素–血管紧张素–醛固酮系统发挥作用，起到排钠利尿、扩张血管、预防和逆转心室重构的作用[14]。本研究结果显示，与治疗前相比，治疗6个月后观察组的LAD、LVESD、LVEDD、LVEF均有明显改善（<0.05），这与已有研究结果相一致[15]。治疗6个月后，两组患者的PASP较治疗前下降，TAPSE及T/P比值较治疗前升高，而观察组PASP的下降、TAPSE及T/P比值的升高，均较对照组显著，与已有研究结果一致[16]。两组患者治疗6个月后的FAC、S’均较治疗前明显升高，但观察组的升高更加显著，究其原因可能与复合制剂中脑啡肽酶抑制剂的作用有关。沙库巴曲作为脑啡肽酶抑制剂，能够使利钠肽降解减少，利钠肽可与颗粒型鸟苷酸环化酶结合并使其活化，细胞内cGMP浓度随之升高，进一步激活肺动脉中的PKG，通过增强NP-cGMP-PKG信号通路传导发挥生理效应，从而抑制肺动脉收缩，降低肺动脉压力[11]。因此推测沙库巴曲缬沙坦不仅能够改善心衰，也能有效降低肺动脉压并改善右心室重塑。

综上所述，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦不仅可以改善左心室重构，而且能有效改善患者的右心室收缩功能，降低肺动脉压力，并对其右室-肺动脉耦联起到一定的改善作用。但本研究样本量少，属于观察性研究，且地域方面存在局限性，未来尚需进一步大规模、多中心的临床研究加以证实。

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Effects of sacubitril/valsartan on the right ventricular function in patients with heart failure complicated with pulmonary hypertension

LIU Rui, WO Jinshan, ZHAO Liang, SU Zhe, YAO Laiyu, LI Peihui

1.Department of Cardiovascular Medicine, the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong, China; 2.Department of Cardiac Ultrasound, the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong, China; 3.Department of Emergency, the Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266003, Shandong, China

To observe the effects of sacubitril/valsartan on the right ventricular function in patients with heart failure complicated with pulmonary hypertension.A total of 50 patients with heart failure combined with pulmonary hypertension diagnosed at the Affiliated Hospital of Qingdao University from September 2020 to March 2021 were prospectively observed. According to the difference of heart failure medication, they were divided into the observation group (=27) and the control group (=23).The control group applied valsartan on the basis of general treatment, and the observation group applied sacubitril valsartan on the basis of general treatment. Echocardiography was used to evaluate and compare the patients’ right ventricular functional parameters[tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), fractional area change (FAC), peak systolic myocardial velocity of tricuspid valve annulus (S’)], right ventricle-pulmonary artery coupling parameters[pulmonary artery systolic pressure (PASP), TAPSE/PASP (T/P)], and left heart remodelling indices[left atrium diameter (LAD), left ventricular end-systolic diameter (LVESD), left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD), and left ventricular ejection fraction (LVEF)] before the treatment and at the end of 6 months of treatment.Before treatment, TAPSE, S’, FAC, PASP, T/P ratio, LAD, LVEDD, LVESD, LVEF were compared between the two groups, and the differences were not statistically significant (>0.05). After 6 months of treatment, TAPSE, S’, T/P ratio, and LVEF were significantly higher than before treatment in both groups (<0.05), PASP was significantly lower than before treatment (<0.05), and LVEDD, LVESD were significantly smaller than before treatment (<0.05). In the control group, FAC and LAD were not statistically significant when compared with those before treatment (>0.05). The improvement of TAPSE, S’, FAC, PASP, T/P ratio, LAD, LVEDD, LVESD, and LVEF in the observation group was significantly better than those in the control group after treatment (<0.05).Compared with valsartan, sacubitril valsartan not only improves left heart remodelling in patients with heart failure and pulmonary hypertension, but also effectively improves right ventricular systolic function, reduces pulmonary artery pressures and improves right ventricular-pulmonary artery coupling to a certain extent.

Sacubitril/valsartan; Chronic heart failure; Pulmonary hypertension; Right ventricular function; Right ventricular arterial coupling

R541.6；R544.1

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.014

（2022–11–16）

（2023–07–12）

山东省医药卫生科技发展计划项目（2019WS372）

沃金善，电子信箱：wojinsh@163.com