微RNA对动脉粥样硬化斑块转录后调控的研究进展

霍春丽，张兰,2

·综 述·

微RNA对动脉粥样硬化斑块转录后调控的研究进展

霍春丽1，张兰1,2

1.哈尔滨医科大学研究生院，黑龙江哈尔滨 150081；2.哈尔滨医科大学附属第四医院心血管内科，黑龙江哈尔滨 150001

心血管疾病是全球范围内导致患者死亡的主要原因之一，而动脉粥样硬化是心血管疾病的主要危险因素之一。研究表明，血脂异常、吸烟、高血压等危险因素可导致患者血管内皮损伤，造成脂质聚集、纤维组织增生和钙质沉着等，并在此基础上继发斑块内出血、斑块破裂及局部血栓的形成，从而引发心血管疾病相关并发症。微RNA是一类长度为17～22个核苷酸的单链非编码小分子RNA，其广泛参与影响动脉粥样硬化斑块稳定性因素的调控过程。本文对微RNA在动脉粥样硬化斑块转录后调控的研究进展进行综述。

动脉粥样硬化；粥样斑块；微RNA；转录

目前对于动脉粥样硬化发生机制的相关阐述，主要包括脂质浸润学说、内皮损伤反应学说、血小板聚集和血栓形成假说、平滑肌克细胞隆学说等。血管内皮受损等一系列事件的发生导致血管变窄、炎症信号通路被激活，从而形成动脉粥样硬化斑块，引发心血管疾病相关并发症[1]。微RNA（mircoRNA，miRNA）是一类小分子RNA，其主要参与哺乳动物基因的转录后翻译调控过程。本文对miRNA在动脉粥样硬化斑块转录后调控的研究进展进行综述，以期为该疾病的预防及临床诊治提供理论依据。

1 动脉粥样硬化斑块的转录后调控

扭曲的非编码RNA的表达与动脉粥样硬化相关。研究已证实miRNA主要通过信使RNA进行降解，其在转录后可调节基因的表达，在动脉粥样硬化中发挥重要作用，是动脉粥样硬化斑块形成的重要调节因子[1-2]。

miRNA是维持心血管稳态的关键分子之一，其表达失调可影响动脉粥样硬化的细胞和分子过程。动脉粥样硬化斑块的形成及发展过程与miRNA的表达水平有关。研究显示，冠状动脉粥样硬化斑块中的miR-29、miR-100、miR-155、miR-199、miR-221、miR-363、miR-497、miR-508和miR-181的表达水平升高，而miR-1273、miR-490、miR-24和miR-1284的表达水平降低[3-4]。主动脉、股动脉和颈动脉相关研究显示，动脉粥样硬化斑块中的miR-21、miR-34、miR-146和miR-210的表达水平升高[5]。颈动脉相关研究显示，动脉粥样硬化斑块中的miR-15、miR-26、miR-30、miR-98、miR-125、miR-152、miR-181、miR-100、miR-127、miR-133、miR-145、miR-422、miR-520及miR-105的表达水平下降[6]。

2 miRNA在动脉粥样硬化斑块中的作用

2.1 miRNA与动脉粥样硬化斑块破裂

2.1.1 调节内皮功能 miR-221、miR-503、miR-217、miR-34a、miR-181b、miR-155、miR-126、miR-1、miR-223、miR-145、miR-146a、miR-92a、miR10A等多种miRNA可调节内皮功能。miR-155可诱导内皮素-1和血管紧张素Ⅱ1型受体的表达水平下调，表明miR-155在内皮细胞（endothelial cell，EC）中起保护作用。Lee等[7]研究发现，miR-10a通过抑制EC内GATA6/VCAM1的信号传导来延缓动脉粥样硬化。

2.1.2 参与炎症反应 miR-10a、miR-31和miR-17-3p可通过调节EC中黏附分子的表达来调节炎症反应。miR-126是当前研究最多的miRNA之一，可调节血管内皮生长因子信号通路、抑制内皮通透性，在动脉粥样硬化的预防中发挥作用。内皮炎症反应的另一种调节剂是miR-181b，其可调节核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路[8]。研究证实，miR-146a不仅可降低巨噬细胞对脂质的摄取、发挥抗动脉粥样硬化的作用，还可促进一氧化氮合酶的表达，抑制EC的活化。Andreou等[9]研究发现，miR-223可负向调节胆固醇的合成，起抗炎作用。与之相反，miR-92a可通过调节Krüppel样因子2在粥样斑块中的表达，减少内皮炎症反应，缩小斑块体积[10]。某些miRNA还可调节EC的衰老，如miR-let-7g可调节沉默信息调节因子1和胰岛素样生长因子1的表达，从而抑制细胞的衰老[11]；而miR-126a可激活NF-κB的表达，从而诱导EC的衰老[12]。研究证实，NF-κB是多种炎症因子的转录因子，其受多条信号通路的调控，NF-κB的激活可促使机体产生大量的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6及IL-1β等；而NF-κB的活性受NF-κB抑制剂的影响，NF-κB抑制剂是miR-223的关键靶点[13]。此外，miR-155、miR-222、miR-424、miR-503、miR-146a/b和miR-147等miRNA还可调控动脉粥样硬化发展过程中巨噬细胞的表达。Price等[14]研究显示，抑制miR-342-p的表达可减少动脉粥样硬化的形成；而抑制ATP结合盒转运子A1、ATP结合盒转运蛋白G1调节因子miR-33的表达可减少巨噬细胞中胆固醇外排至高密度脂蛋白，促进小鼠动脉粥样硬化斑块的进展。

2.1.3 调节血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增殖 多项研究显示VSMC的增殖受miRNA的调节。Alshanwani等[15]研究发现，过表达miR-21可VSMC由收缩表型向合成表型转化，而合成表型VSMC的增殖与细胞外基质的产生有关。Talasila等[16]研究显示，心肌蛋白通过miR-29a和miR-24抑制血小板源性生长因子-β，从而促进VSMC向收缩表型转化。miR-133a可促进VSMC的收缩表型合成，其表达水平在动脉粥样硬化中降低。VSMC的分化受miR-663的诱导，可促进转录因子JunB和肌球蛋白轻链9的表达。miR-15b和miR-16通过靶向癌基因YAP诱导VSMC收缩表型的表达，从而增强血管的收缩性[17]。收缩表型相关miRNA包括miR195、miR-638、miR-7d、miR-100、miR-10a、miR-204、miR-199a和miR-424，合成表型相关miRNA包括miR146a、miR-208和miR-31。

2.1.4 与斑块易损性的关系 动脉粥样硬化斑块的易损性与纤维帽厚度、坏死核心发育及炎症反应有关。越来越多的证据表明miRNA在斑块破裂过程中发挥重要作用。与稳定斑块相比，易损斑块中miR-322的表达水平升高，而当其受抑制时可降低IL-6水平。Son等[18]研究发现，miR-712可激活去整合素和基质金属蛋白酶，从而导致斑块破裂；纤维帽的厚度取决于细胞外基质的合成和降解，且与斑块易损性有关。细胞外基质主要由被基质金属蛋白酶降解的胶原蛋白组成，既往研究证实miR-24和miR-133a等以基质金属蛋白酶为靶点[19]。Wezel等[20]研究发现，动脉粥样硬化斑块中的miR-494可下调组织金属蛋白酶抑制因子3水平，并降低斑块中胶原蛋白含量。Das等[21]研究证实，miR-21可促进胞吐作用，抑制先天免疫反应，从而参与坏死核心的炎症反应。miR-223是炎症小体NLRP3的负性调节剂，其可抑制相关的炎症反应。miR-155可通过诱导细胞凋亡，导致易损斑块的形成，从而促进动脉粥样硬化中坏死核心的形成。Gao等[22]研究发现miR-365可诱导EC凋亡，从而促进斑块破裂。

2.2 不同的miRNA对VSMC和EC功能的调节

miRNA是VSMC和EC功能的直接或间接转录后调节剂。研究表明，miR-143/145的表达对于维持VSMC的收缩表型至关重要[23]。编码miR-143和miR-145的双螺旋单位在调节平滑肌生理学功能中发挥重要作用[24]。小鼠实验研究证实，miR-143/145的缺失会导致血管张力和血压调节能力的降低[25]。与正常主动脉组织相比，人主动脉瘤中miR-143/145的表达水平降低，提示其在人血管病理学中也存在功能相关性。研究表明，VSMC通过miR-143/145、EC之间的信号传导，细胞间VSMC/EC接触诱导miR-143/145在VSMC中转录，促进miRNA转移至EC；miR-143/145受EC分泌的TGF-β刺激，将VSMC通过膜纳米管或隧道纳米管将miR-143/145转移至EC；VSMC衍生的miR-143/145通过抑制己糖激酶Ⅱ和整合素β8，降低EC的血管生成能力[26]。

作为细胞间信使，miR-126主要由EC释放并由单核细胞和VSMC内化，在调节血管发育和维持稳态中发挥关键作用，其靶向特定的信使RNA包括Sprouty相关蛋白1、磷酸肌醇3激酶调节亚基2等[27-32]。研究表明，miR-126与糖尿病及其并发症的相关内皮功能障碍有关[33]。

3 小结与展望

动脉粥样硬化会增加心血管疾病的患病风险，是一种发病率及病死率较高的疾病。miRNA与动脉粥样硬化斑块的稳定性关系密切，某些miRNA的过表达或低表达可增加斑块的稳定性。miRNA对动脉粥样硬化斑块稳定性的调控是一个复杂的过程，不同的miRNA对应的调节位点不同，相关研究较为复杂。随着基因工程的不断完善及医学技术的长足进步，miRNA调控动脉粥样硬化斑块稳定性的研究将会取得更大的进展，其有望成为预测斑块稳定性的新靶点，为稳定斑块的药物研发提供新的方向。

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（2022–09–13）

（2022–11–23）

黑龙江省自然科学基金项目（LH2020H061）

张兰，电子信箱：zhanglanheart@163.com

R543

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.028