时滞作用下HIPK1-PAGE4-CLK2网络的Hopf 分岔

黄 榕，陈亦佳，郭丽丽，周颖鸿，张 远

(玉溪师范学院 数学与信息技术学院，云南 玉溪 653100)

固有无序蛋白（IDPs）独特的结构和存在形式在许多细胞功能中扮演着重要的角色，成为现代结构生物学和蛋白质组学研究的重要组成部分[1]．IDPs 在真核生物中大量存在[1-4]，是一种天然丰富的功能性蛋白质[5]，在其自身条件下没有稳定的三维结构[1-6-7-8]，因而被称为是固有无序蛋白[1-6]．这些蛋白以具有高度可塑性的构象群而存在[1-6-7-9-10-11]，调节了许多生物学过程，例如转录、翻译、信号传递[2]，细胞信号调控，分子识别，信号转导，细胞周期[2-3-12]，昼夜节律[13]，大分子阵列的组装[4]，核糖体等大分子机器的有序组装等[2-14]．由于固有无序蛋白调节许多重要的生命过程[5]，因此其突变或细胞丰度的变化常常会导致多种疾病的产生，癌症就是其中的一种[2-15]．

前列腺相关基因4 是一种在结构和功能上都具有相对较好特征的IDP[16-17-18]，即使在与其生物学靶标相互作用时仍保持很大程度的无序性，并且在人类男性中具有显著的前列腺特异性[16-17-19]．PAGE4 具有原癌基因的特征存在于胎儿前列腺中的发育过程中[16-20]，在多能干细胞中高度表达[20]．此外，PAGE4蛋白的表达在PCa 中因其响应于多种应激因子而被上调[17-20-21]．PAGE4 在S9 和T51 被（HIPK1）磷酸化[16-20]，并结合增强肿瘤蛋白C-Jun[10-18-20-22-23]．HIPK1 是细胞应激反应途径的一个组成部分[20]．C-Jun也是应激反应途径的组成部分，并与Fos 家族的成员异二聚体化，以形成激活蛋白-1（AP-1），在前列腺的发育和病理过程中扮演着重要的角色[10-18-20]．另外，CLK2 是一种双特异性激酶，其磷酸化剪接体复合物中富含丝氨酸（SR）的蛋白质，也能磷酸化PAGE4[24-25]．但结果显示与HIPK1 相反，CLK2 在多个S/T 残基处磷酸化PAGE4，包括S9 和T51[26]．实验研究证明，HIPK1 和CLK2 在雄激素依赖性或非依赖性的PCa 细胞中表达，并且两种激酶在PCa 中上调．HIPK1 和CLK2 对PAGE4 的磷酸化在C-Jun 反式激活方面具有相反的功能[18]．因此，响应于HIPK1 和CLK2 的差异磷酸化，磷酸化PAGE4 具有不同的构象偏好[10]．总体而言，磷酸化诱导的PAGE4 构象动力学可能在调节PCa 的表型可塑性中发挥作用．

众所周知，时滞是自然界普遍存在的一种现象[27]．在动力系统中，时滞的存在使得系统随时间的演化不仅取决于当前的状态，也取决于过去的状态[28-31]．时滞涉及多种生物网络，例如基因调控网络[32-33]，神经网络系统，病毒免疫模型[34]等．研究具有实际应用背景的时滞微分方程的动力学行为（如平衡点的稳定、分岔以及混沌等）已经成为一个热门的研究课题.为了研究PAGE4 构象的振荡动力学在PCa中的作用，Prakash 等人构建了一个时滞HIPK-PAGE4-CLK2 网络微分方程模型[20]，然而，研究者主要采用数值仿真的方法，理论上对于该模型的理解仍然不清楚．特别地，需要阐明支持稳定周期振荡解存在的充分条件，且当满足这些条件时所需的最小时滞．此外，时滞的临界值如何依赖于其他物理参数仍需阐明．

基于上述考虑，本文将系统地讨论时滞对HIPK-PAGE4-CLK2 网络动力学的影响．首先将时滞τ作为分岔参数，推导出系统稳定的条件．其次，运用Hopf 分岔理论，分析Hopf 分岔的存在性．最后，利用数学软件Mathematica 10.0 进行数值模拟，验证理论分析的正确性.

1 模型介绍

由Prakash[20]等人提出的时滞HIPK-PAGE4-CLK2 网络模型如下：

其中

2 正平衡点稳定性和Hopf 分岔存在性

其中

可以得到线性化方程（3）的特征方程

由（4）可以推导出

其中

接下来，通过两种情况讨论（5）的根的分布情况.

情况一：τ=0 ，此时（5）可以化简为

由Routh-Hurwitz 准则，当下列不等式成立时

情况二：τ＞0 时.设（5）有纯虚根，则

进一步得

通过计算，得到以下等式

即

其中

令

此外，容易验证

将0ω带入（8），我们将得到时滞的临界值：

其中j=0,1,2,….

把λ(τ)带入（5）并对τ求导得到

化简得

因为

所以

因此，第二横截条件成立.

定理（i）如果成立，则当τ=0 时，系统（1）在正平衡点是局部渐近稳定的.（ii）如果且δ2-γ2＜ 0都成立，则当时滞时，系统（1）在正平衡点是局部渐近稳定的，当τ＞τ0时不稳定. 此外，当τ=τ0系统在平衡点产生Hopf 分岔.

3 数值模拟

在本节中，为了验证上述获得的理论结果，使用Mathematica10.0 软件进行数值模拟.用以下参数数据进行数值模拟：模型（1）转化成以下等式

图1 当τ = 6 ＜ τ0 时，系统（1）的数值模拟.

图2 当τ = 8 ＞ τ0 时，系统（1）的数值模拟.

4 结果与展望

本文在前人工作的基础上，运用微分方程分支理论和利用数学软件Mathematica 研究了时滞对HIPK1-PAGE4-CLK2 网络动力学的影响，通过对线性化特征方程的讨论，得到判定模型在正平衡点处的稳定性和Hopf 分岔存在的充分条件；数值模拟很好地验证了理论分析结果的正确性．研究结果表明，时滞在调控HIPK1-PAGE4-CLK2 网络的动力学中起着至关重要的作用，它能够通过发生Hopf 分岔使网络的稳定性发生切换，产生持续的周期振荡.