艾司氯胺酮对术后认知功能障碍影响的研究进展*

陶庆宇,朱海娟 综述,余骏马△ 审校

[1.安徽医科大学第三附属医院(合肥市第一人民医院)麻醉科,合肥 230061;2.安徽医科大学附属妇幼保健院麻醉科,合肥 230001]

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是一种发生在术后最初几天至几周内的持续的中枢神经系统并发症,表现为精神错乱、焦虑、人格的改变及记忆受损[1]。研究表明,非心脏手术术后1周内POCD的发生率为26%,其后3个月的发生率为10%,其后2年为1%,而在使用体外循环装置的心脏手术中,术后1周内POCD的发生率高达53%,而在随后的5年中为 42%[2]。随着人口老龄化进展,POCD的发病率也逐渐上升。而衰老引起的生理变化导致老年人在应对手术、麻醉等相关应激压力的围术期能力减退。这些生理变化也会影响许多药物的代谢和效应[3]。 因此,POCD已经成为围术期亟待解决的问题。虽然在POCD的临床研究上已经取得了长足的进展,但是其危险因素、发生机制、预防措施等核心问题仍不清楚。尤其是POCD与麻醉的关系更是需要研究的重点。

艾司氯胺酮(Esketamine)是氯胺酮的右旋异构体,作为一种新型的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,作用于NMDA受体和阿片受体,在发挥镇静作用的同时具有确切的镇痛效果。其对NMDA受体的亲和力是氯胺酮的2倍,且生物利用度更高、代谢更快,因此其镇痛作用明显且不良反应少,仅需氯胺酮一半的剂量便可取得较为满意的麻醉效果[4]。现就艾司氯胺酮对POCD影响的研究进展予以综述。

1 POCD的诊断

目前POCD的诊断主要依赖于精神量表的检查结果。我国临床上关于POCD的诊断主要采用简易智力状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment scale,MoCA)。MMSE是一种广泛使用的认知评估工具,其优点在于测试时间较短、简单易行。麻醉医生在床旁即可对患者的认知功能进行评估。因此,MMSE常常被用于POCD的诊断。MoCA是一种新的认知筛查工具,适用于多个认知领域。此外MoCA在区分轻度认知功能障碍和无认知功能障碍个体方面优于 MMSE[5]。但是在临床使用中,MoCA也并非完全优于MMSE。MMSE和MoCA的结果均受教育程度的影响,且对MoCA的影响更为明显[6]。ZHANG等[7]的研究表明,MoCA较MMSE更适合于鉴别年龄较小和受过高等教育的老年人的轻度认知功能障碍。然而,MMSE在筛查受教育程度较低个体的轻度认知功能障碍上更加优于MoCA。在对POCD的研究中应根据试验及样本情况选择合适的量表。

大量研究发现,一些血清学标志物可能与POCD的发生、发展及预后相关。目前认为检测血清中神经元特异性烯醇化酶(NSE)、中枢神经特异蛋白(S100β)及一些炎性因子如白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等水平可能对POCD的诊断有一定的帮助。然而单一的标志物并不能很好地预测老年患者POCD的发生,如促炎因子的敏感性较高但是对POCD的诊断缺乏特异性。目前研究表明,S100β和NSE可能是诊断POCD最合适的标志物[8]。WAN等[9]研究显示,术后血清S100β和NSE水平与全弓置换手术后早期POCD的发生率具有良好的相关性。然而,S100β和NSE也并不能在所有类型的手术上预测POCD的发生。一项临床研究发现,在腹部和血管手术中S100β具有良好的预测作用,而在泌尿外科手术中发生和未发生POCD患者间的S100β并没有差异[10]。S100β和NSE可能是现阶段研究POCD最为合适的血清学标志物,并且相关炎性因子对POCD的诊断也具有一定的辅助作用。

2 POCD的危险因素

POCD的发生可能与患者年龄、麻醉方式与深度、手术时间、感染等多种危险因素相关。其中高龄是一个突出的危险因素,并且是长期POCD的唯一危险因素[11]。麻醉方式和深度对于POCD的影响尚没有明确的结论。一般认为,脊髓麻醉相比于全身麻醉对老年患者的认知功能影响更小[12]。就全身麻醉而言,相比于七氟烷等吸入麻醉药物,选择如丙泊酚等静脉麻醉药进行麻醉维持更有利老年人的认知功能恢复[13]。LI等[14]的meta分析显示,浅麻醉组POCD的发生率在第1天明显低于深麻醉组,并且相对深度更轻的麻醉更能促进术后认知功能的恢复。然而QUAN等[15]的临床研究发现,与轻度麻醉相比,全凭静脉麻醉时的深度麻醉可以减少老年腹部手术患者短期 POCD 的发生且抑制了术后周围炎症的发生。所以关于麻醉深度对POCD的影响有待更进一步的研究。在临床工作中可以通过使用脑电双频指数(bispectral index,BIS)检测并调整合适的麻醉深度减少麻醉药的使用,降低患者远期POCD的发生率[16]。

3 POCD的发生机制

尽管目前对POCD的研究较多,但是其具体的发病机制仍然没有定论。一些学者认为POCD的发生可能经历了外周炎性反应、血脑屏障的破坏、中枢神经炎症等几个阶段。众所周知,手术创伤会在手术部位引起炎症,并通过释放促炎因子产生炎症放大作用。而创伤部位的细胞为了应对这种损伤会释放一种名为损伤相关模式分子(damage-related pattern molecules,DAMP),尤其是高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)[17]。HMGB1作为配体常与Toll样受体(toll-like receptors,TLR)结合并进一步介导炎性反应[18]。有研究发现,HMGB1水平升高常伴随着认知功能的缺陷[19]。目前,众多研究表明当HMGB1与TLR结合时往往会激活细胞核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)。在炎性反应中,被激活的NF-κB作为一种调节促炎因子表达的转录因子能够促进炎性因子的表达,并且这些表达的促炎因子如IL-1β、IL-6 和TNF-α会在正反馈回路中进一步释放 HMGB1,从而放大炎性反应[20]。外周炎性因子的高水平表达与术后认知功能的下降密切相关。

然而外周炎症是如何引发神经炎症,进而导致POCD的发生仍然是一个问题。一般研究认为血脑屏障的破坏在其中发挥了重要的作用。WANG等[21]使用透射电镜对小鼠血脑屏障的观察发现,发生认知功能障碍小鼠的血脑屏障紧密连接蛋白都发生了改变。由此可以推断紧密连接蛋白水平的降低可能导致血脑屏障通透性增加,进而导致POCD的发生。HE等[22]得出了相同的结论,并且进一步发现HMGB1、TNF-α和IL-1β水平在大鼠海马区升高。这些研究都表明了血脑屏障的破坏会导致外周炎性因子进入中枢神经系统进而导致中枢神经的炎症。但是并不能根据这些证据排除中枢神经系统内局部产生细胞因子的可能性。此外,随着血脑屏障破坏,外周的免疫细胞尤其是巨噬细胞就能够进入中枢神经系统,继续通过上调NF-κB转录分泌促炎因子并激活中枢的小胶质细胞,进一步促进神经炎症的发生[23]。

作为中枢神经系统最重要的免疫效应细胞,小胶质细胞在神经炎性反应中发挥了重要作用。通常情况下,小胶质细胞通过其表面CX3CR1受体与CX3CR1蛋白结合维持静息状态[24]。当炎症发生或血脑屏障受到破坏时,小胶质细胞便会激活,分化为M1和M2两种活化表型[25]。一般认为,M1型具有高吞噬特性和促炎作用,M2 型参与组织修复并且发挥抗炎作用[26]。当外周炎性因子通过血脑屏障或者外周进入的巨噬细胞在中枢神经系统释放炎性因子后,小胶质细胞便会被激活。在TNF-α等炎性因子的刺激下,小胶质细胞往往被激活为M1型。活化后的M1型小胶质细胞便会继续上调促炎细胞因子的表达,从而加重神经炎性反应并促进 POCD 的发展。

4 艾司氯胺酮对POCD的影响

4.1 艾司氯胺酮减少POCD发生的临床应用

在目前的研究中,艾司氯胺酮在骨科手术中表现出良好的应用效果。一项关于骨肿瘤切除手术患者的研究显示[27],在气管插管后20 min,与静脉注入生理盐水相比,注入0.5 mg/kg艾司氯胺酮的患者术后12 h、24 h的MMSE评分有明显的升高,并且术后3 h、24 h、48 h的视觉模拟评分量表(VAS)评分明显低于对照组。此外,在一项诱导前使用0.2 mg/kg亚麻醉剂量艾司氯胺酮的临床研究中也得到了类似的结论,并且还在术后24 h时观察到了艾司氯胺酮组血清S100β水平低于对照组[28]。在骨科手术中神经阻滞是一种常见的麻醉方式,而艾司氯胺酮常常作为一种辅助镇痛的选择[29]。WANG等[30]研究表明,在超声引导下神经阻滞的基础上联合使用0.5 mg/kg的艾司氯胺酮能够明显提高患者术后MMSE评分,并且在提高麻醉成功率的同时降低了不良反应的发生率。在体外循环的手术中,手术创伤较大,还会产生较为严重的炎性反应,增加POCD的发生风险。在一项基于瓣膜置换的体外循环手术研究中发现[31],右美托咪定联合艾司氯胺酮诱导可以明显提高患者术后1 d的MMSE评分,且术后IL-6、IL-8、C反应蛋白(CRP)等炎性因子的水平明显低于单独使用右美托咪定。LI等[32]一项meta分析发现,氯胺酮在心脏手术上预防POCD表现出明显优于地塞米松和利多卡因等其他药物的效果。此外,在全身麻醉诱导过程中使用艾司氯胺酮不仅有利于患者术后认知功能恢复,而且还减少了阿片类药物的使用。TU等[33]研究表明,使用艾司氯胺酮联合丙泊酚诱导相比于舒芬太尼联合丙泊酚诱导术后24 h的MoCA评分更高,意识恢复时间更短,且手术应激和炎性反应更轻微。另有研究表明[34],POCD的发生率可能与阿片类药物的使用剂量呈正相关。以上并未明确是艾司氯胺酮直接对患者术后认知功能恢复产生的促进作用,还是因使用了更少的阿片类药物减少了POCD的发生。

4.2 艾司氯胺酮改善POCD的机制

目前关于艾司氯胺酮改善POCD的具体机制尚有待进一步研究。现有研究表明,艾司氯胺酮在改善神经炎症上发挥了重要作用。王秀红[35]在对啮齿类动物的研究中发现,手术及脂多糖刺激会促进老龄小鼠中枢神经系统小胶质细胞激活,进而上调TLR4/NF-κB信号通路,促进神经炎症发生,导致了神经认知功能障碍。而艾司氯胺酮则可以通过抑制老龄小鼠中枢神经系统小胶质细胞TLR4/NF-κB信号通路,降低炎性因子的水平,减轻神经炎性反应,进而改善小鼠的术后认知功能。具体而言,Western blot检测海马组织中相关蛋白的表达水平和在免疫荧光下观察蛋白荧光强度发现,艾司氯胺酮可缓解手术刺激导致的术后小胶质细胞激活,减少了TLR4/NF-κB信号通路中关键蛋白TLR4、p-NF-κBp65的表达,并且降低了p65 蛋白的磷酸化水平。而NIU等[36]发现,在接受部分肝切除术的老年小鼠中术前使用亚麻醉剂量的氯胺酮可激活Bmal1 mRNA的表达,下调NMDA/NF-κB轴,并减轻了炎症和小胶质细胞活化,从而缓解小鼠术后认知功能的下降。另一项研究发现,艾司氯胺酮可以缓解小鼠的术后抑郁行为[37]。与王秀红[35]的研究不同的是,该项研究发现艾司氯胺酮不仅减轻了大脑内侧前额叶皮层小胶质细胞的激活和炎性因子的表达,还改善了小清蛋白神经元和大脑前额叶皮层神经元树突棘密度的降低情况。此外,艾司氯胺酮的抗抑郁效应可能是通过脑源性神经营养因子(BDNF)-酪氨酸激酶受体B(TrkB)信号通路介导的,因为在使用了ANA-12(一种BDNF/TrkB通路的拮抗剂)后,艾司氯胺酮的抗抑郁作用被削弱。同样的,在对氯胺酮的研究中发现亚麻醉剂量的氯胺酮可明显提高小鼠海马区BDNF水平,从而产生抗抑郁作用[38]。并且使用ANA-12预处理也会产生相应的抑制作用[39]。虽然目前关于艾司氯胺酮改善POCD的具体机制研究还仅停留在NF-κB等经典的炎症信号通路上,但是现阶段的研究成果已经表明艾司氯胺酮很可能通过减轻神经炎症进而缓解POCD。

5 小结与展望

艾司氯胺酮作为一种新型的NMDA受体拮抗剂,其镇静、镇痛作用明显,不良反应少。多项研究均表明麻醉手术中应用艾司氯胺酮减少了血流动力学波动、术中阿片类药物用量、炎性因子的释放,且很可能抑制中枢神经炎性反应,进而改善POCD。而POCD作为一种常见的术后并发症,其危险因素、诊断标准、防治手段等方面尚无统一的标准。本文通过对POCD的危险因素、诊断量表、潜在的血清学标志及可能的发生机制进行了归纳,总结了艾司氯胺酮在临床上的使用情况,并且进一步推测了艾司氯胺酮可能通过缓解神经炎症减少POCD的发生。此外,已有大量研究表明右美托咪定有助于减少POCD的发生,而目前关于艾司氯胺酮对POCD影响的文献较少,未来可将研究的重点放在艾司氯胺酮联合右美托咪定对术后认知功能的改善上。