SiewertⅡ型食管胃结合部腺癌的外科治疗进展

李宇，毕小刚

1 山西医科大学第五临床医学院，太原 030001；2 山西省人民医院胃肠外科

食管胃结合部腺癌（AEG）是指肿瘤中心位于食管胃结合部且在EGJ以内5 cm的腺癌［1］。日本东京国立癌症中心医院研究显示20世纪中期至21世纪初AEG占胃癌比由2.3%增至10.3%［2］。一项来自我国研究数据显示，1988-2012年，AEG占胃癌比例由22.3%升至35.7%［3］。近年来AEG发病率上升，引起胃肠外科、胸外科特别关注，并且食管胃反流病（GERD）、肥胖、饮酒和低幽门螺旋杆菌（HP）感染逐渐成为AEG发病高危因素［4］。研究表明，早期AEG行内镜下黏膜下剥离术（ESD）是安全有效的治疗方法［5］，但我国早期AEG诊断率低，多数患者确诊时已进入进展期。因此，对于AEG患者外科手术仍是最有效治疗方式，由于EGJ位置特殊，AEG外科手术治疗在多学科、多中心存在很大争议，仍缺乏高级别循证医学证据的研究，影响AEG外科治疗效果，近年来内微创技术提升、靶向治疗应用对AEG治疗有较大帮助。目前我国临床常用的是1987年由德国学者提出的Siewert分型，根据肿瘤瘤体中心与EGJ的距离位置关系分为3型［1］：I型，瘤体中心累及EGJ且在EGJ上1～5 cm；Ⅱ型，瘤体中心累及EGJ且在EGJ上1 cm或下2 cm；Ⅲ型，瘤体中心累及EGJ且在EGJ下2～5 cm，主要适用于瘤体中心在食管胃结合部上下5cm的腺癌［6］。现就SiewertⅡ型食管胃结合部腺癌的外科治疗进展情况综述如下。

1 传统手术治疗

1.1 手术路径选择 由于AEG解剖位置特殊，涉及到胸部、腹部两个部分，临床常见的手术径路主要为：经胸、经腹［经腹食管裂孔入路（TH）］及胸腹联合路径［包括颈胸腹三切口（Mekown）、右胸腹二切口（Lovr-Lewis）及左侧胸腹联合（LTA）］。2018年食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识明确了Siewert I、Ⅲ型手术径路问题，但目前关于Siewert Ⅱ型的手术径路选择仍争论不一，需深入研究［7］。

一项回顾性研究分析［8］将侵犯食管以内3 cm的AEG患者，随机分成TH组和LTA组，均行全胃切除及脾切除术，以对比两种手术径路下AEG患者的术后生存率及术后合并症发生率，结果表明术后10年内两组生存率分别为37%和24%，两组差异无统计学意义，而胰瘘、腹腔脓肿、肺部感染、吻合口瘘等术后并发症的发生率LTA组高于TH组，分别为41%和22%，差异有统计学意义，因此认为食管侵犯长度不超过3 cm的SiewertⅡ/Ⅲ型AEG患者推荐行TH手术径路。2021年日本第6版胃癌治疗指南中，对于侵犯食管远端3 cm以内胃癌建议选择TH手术径路，如果触及较长食管，则考虑经胸切除路径［9］。杜迎新等［10］通过对天津医科大学肿瘤医院442例AEG患者行回顾性研究分析发现，304例患者符合要求，其中121例经腹路径，术后1、3、5年的存活率为83.6%、50.4%、37.8%；183例经胸腹联合路径术后1、3、5年存活率为79.6%、38.8%、23.8%，生存率比较差异无统计学意义，该研究认为手术路径的选择不是影响SiewertⅡ型AEG患者预后的因素。

高飞等［11］通过收集Siewert Ⅱ型AEG手术路径比较的研究行Meta分析发现，术后肺部感染发生率经腹路径组较经胸路径组低，术后住院时间减少，差异有统计学意义；淋巴结检查数量、切缘阳性率、手术时间长短及存活率等方面差异均无统计学意义，该研究认为SiewertⅡ型AEG经腹路径可降低肺部感染风险、缩短术后住院时间，而对于术后存活率影响不大，可作为患者优选方案。一项基于SiewertⅡ型AEG手术入路的单中心研究发现，经腹组不但实现淋巴结最佳程度的清除，同时缩短了住院时间，从而降低术后并发症的出现，利于恢复，该研究偏向经腹入路手术径路的选择［12］。

就SiewertⅡ型AEG患者手术入路的选择目前还存在争议，2018版食管胃结合部腺癌专家共识推荐当食管侵及距离<3 cm，选经腹食管裂孔途径；≥3 cm者推荐胸腹联合途径［6］，由于Siewert Ⅱ型的手术径路选择还需考虑肿瘤大小及位置、术中冰冻切缘阴性、淋巴结清扫范围等诸多因素，因此手术径路的选择需进一步研究。

1.2 淋巴结清扫 淋巴结转移作为AEG的主要转移途径，上行受侵纵膈，下行受侵腹腔，影响患者预后重要因素。因此，淋巴结清扫是AEG手术中关键步骤，不仅降低术后并发症，还可提高患者术后生存率。对于SiewertⅠ型、Ⅲ型淋巴结清扫已达成共识，而SiewertⅡ型淋巴结清扫规范仍存在争议。

纵膈淋巴结主要为上、中、下三组淋巴结。一项前瞻性研究分析了EGJ上下2 cm内的AEG患者淋巴结转移规律发现，当侵及食管3 cm以内，下纵隔淋巴结转移率>11%；当侵及食管大于3 cm时，上、中、下纵隔淋巴结转移率分别为18%、22%和35%［13］。KOYANAGI等［7］研究发现，当食管受累长度超过2.5 cm，上、中纵膈淋巴结转移率明显提高且术后生存率下降，该研究认为食管侵及长度是影响AEG患者纵膈淋巴结转移及术后预后的重要因素。

研究表明，SiewertⅡ/Ⅲ型AEG淋巴结转移主要以腹腔淋巴结转移为主［14］。第4版日本胃癌治疗指南认为，肿瘤位于中上部行标准切除术加D2淋巴结清扫，包括脾门淋巴结（第10组）的清扫。2018版食管胃结合部腺癌专家共识提出第10组清扫不再作为常规要求，而对于行R0切除怀疑第10组淋巴结转移的患者，则可考虑第10组淋巴结清扫［6］。一项多中心回顾性研究发现，若癌症发展为早期，淋巴结转移主要发生在第1、2、3、7组，即使在淋巴结切除率高的患者第4、5、6组淋巴结转移转移发生率低于1%，其5年的生存获益指数亦低，该研究认为肿瘤直径≤4 cm的AEG患者无需清扫第5、6组淋巴结［15］。LIN等［14］收集300例SiewertⅡ/Ⅲ型AEG患者行回顾性研究，发现第5、6组淋巴结转移发生率较低，尽管术中清扫率较高但5年生存获益指数偏低，但根据瘤体直径进行亚组分析，肿瘤长径>4 cm的SiewertⅡ型AEG患者，NO 5、6组淋巴结转移率均>10%，而彻底清扫NO 5、6组淋巴结的患者，术后5年存活获益指数却较高。笔者建议无论肿瘤直径多大，彻底清扫第5、6组淋巴结来提高患者术后生存率。

1.3 手术切除范围 2018版食管胃结合部腺癌专家共识［6］推荐：SiewertⅠ型选近端胃大部分切除；SiewertⅢ型选全胃切除；SiewertⅡ型选择近端胃大部分切除（长径≤4 cm）还是全胃切除（长径>4 cm）仍存在争议。目前就食管切缘与肿瘤上缘的距离仍缺乏确定性的界限，对于食管侵及>3 cm的SiewertⅡ型，食管切缘距离推荐≥5 cm；若食管侵及≤3 cm，对于食管切缘距离推荐≥2 cm。

NICLAUSS等［16］对13例回顾性研究进行分析，共2 648例患者符合纳入标准，研究发现，食管近端切缘（PM）最小长度范围在2~6 cm；在T2-4N0-2肿瘤中，PM最小长度与存活率相关，但与T1和T3肿瘤无关，该研究认为目前还不能确定PM最小长度，也没有明确PM长度对生存率的影响，但仍建议PM最小长度>2 cm。

关于SiewertⅡ型选择近端胃大部分切除还是全胃切除仍无定论。一项国际多中心研究［17］通过对全胃切除术和近端胃切除术的术后生存质量分析得出，近端胃切除术术后患者体质量减轻、腹泻、倾倒综合征等发生率低于全胃切除术，且该研究认为近端胃切除术对于早期胃癌是一种有价值的功能保留手术。一项回顾性研究认为，肿瘤直径>4 cm的SiewertⅡ型AEG和SiewertⅢ型AEG，应选择全胃切除术［14］。有资料指出，SiewertⅡ型AEG胃的切除范围可以根据临床分期及肿瘤长径选择，分期较早或肿瘤长径≤4 cm，行近端胃大部分切除术；分期较晚或肿瘤长径>4 cm，行全胃切除术［6］。

1.4 消化道重建 因AEG手术方式不同，SiewertⅡ型AEG在消化道重建方式的选择方面有所不同，其中包括食管胃吻合术、食管和胃之间空肠间置术、Roux-en-Y吻合术、胃空肠吻合术和空肠空肠吻合术的双路重建。

其中，食管胃吻合术是近端胃切除后消化道重建最经典的方式，使用范围广泛，分为食管胃后壁后壁后壁吻合、食管胃前臂吻合及衍生的各种抗反流术式［18］。但术后吻合口狭窄发生率偏高，可能由于解剖组织结构十二指肠及胃内容物反流侵蚀引起［19］。食管胃吻合术通常用于残胃容量较大的患者，若残胃容量不足，很容易发生反流性食管炎。因此，为了降低食物潴留的发病率，提高反流作用，出现了双通道吻合术。

TOMOKI等［19］研究将2005年—2014年接受近端胃切除的患者分为双通道吻合组19例，食管胃吻合组22例。比较两组特征、围手术期数据、术后并发症及术后1年随访结果。结果显示食管反流症状的发生率、质子泵抑制剂的使用以及吻合口狭窄率差异有统计学意义，而两组在手术时间、术中出血量、术后住院时长、术后并发症以及手术前后生化指标方面差异无统计学意义，该研究发现双通道吻合是适合近端胃切除术后的重建方法，尤其是在预防反流性食管炎和吻合口狭窄等方面效果显著。

一项回顾性研究［20］收集124例Siewert Ⅱ、Ⅲ型食管胃结合部腺癌切除术患者，随机分为双通道吻合组和单通道组合。比较两组术后恢复指标、营养指标、胃肠消化功能以及术后并发症发生情况。结果显示术后2个月，两组单次摄食总量及体质量均有下降，而术后4、6个月有所回升，术后2、4、6个月，两组胃泌素较术前均有所增加，而胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ均有所减少，差异有统计学意义；观察组术后患者各时段单次摄食量、胃泌素均超过对照组，胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ均小于对照组，差异有统计学意义；观察组术后各营养指数均超过对照组，而且观察组并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义。因此，对SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃结合部腺癌患者切除术后行双通道吻合，能有效改善术后营养状况，且不影响残胃分泌功能，安全性较高。

2 微创技术

2.1 内镜技术 由于内镜技术水平的提高，早期的AEG可行内镜黏膜下剥离术（ESD）或内镜黏膜切除术（EMR）。研究发现，ESD在治疗早期AEG效果可靠［5，20-21］。一项关于ESD治疗早期AEG的研究发现，88例AEG患者术后大出血、穿孔及其他合并症发生率为10.2%；瘤体整块、完全、治愈性切除率分别为88.6%、83.0%、60.2%，其中低分化水平及隆起样病变是早期AEG治愈切除率的影响因素；随访5年，术后复发率为2.4%，总生存率为96.6%，疾病特异性生存率100%，因此认为ESD治疗早期AEG是一种安全有效的治疗策略［20］。釜山国立大学医院对行ESD治疗的48例早期AEG患者进行回顾性研究，对ESD的治疗效果及手术相关不良事件进行分析。结果显示，整体切除率、完全切除率和治愈切除率分别为96%、77%和71%；多变量分析，溃疡的存在是不完全切除的独立预测因素；术后出血率、穿孔率和狭窄率分别为8%、4%和0；术后随访6年，4例不完全切除患者出现局部复发。该研究认为ESD是治疗早期AEG有效、安全、可行的方法，而溃疡肿瘤的完全切除率降低［21］。

2.2 腔镜技术 由于微创理念提升，腔镜技术日益提高，腹腔镜广泛用于AEG手术治疗，相较于传统开腹手术，腔镜技术创伤小、恢复快、术后并发症少、术后预后不良事件少且安全有效，可作为SiewertⅡ型AEG患者的治疗选择。

SUGITA等［22］一项回顾性研究对两组近期疗效进行对比，认为腹腔镜治疗SiewertⅡ型AEG仍具有挑战性，需进行大规模的前瞻性研究评估长期结果。SUGITA等［23］再次收集了79例SiewertⅡ型AEG患者，分别接受胃切除和下段食管切除术，比较开腹手术组（29例）和腹腔镜组（43例）术后长期疗效，结果术后5年内总生存率差异有统计学意义；术后早期并发症发生率差异无统计学意义，术后晚期并发症发生率差异无统计学意义；在pStage Ⅲ患者中，腹腔镜组的复发率优于开腹组，但差异无统计学意义；表明腹腔镜组长期预后不低于开腹组，可作为Siew‐ertⅡ型AEG患者的治疗选择。

LIAO等［24］收集SiewertⅡ/Ⅲ型AEG患者，对行开放手术与腔镜手术分成两组，就术后安全有效性比较进行荟萃分析，结果表明：在手术时长、术中淋巴结清扫数量、开始下地活动时间及术后首次排气时间方面，两组差异无统计学意义。腔镜组不但术中失血量明显降低，而且术后住院时间缩短，同时减小了术后并发症的发生率，认为在SiewertⅡ/Ⅲ型AEG患者在术后短期效果方面，腔镜手术与开放手术效果相当。SUN等［25］收集174例SiewertⅡ型AEG患者，其中腔镜组73例，开放组101例，结果发现相较开放组，腔镜组术中出血量偏少，术后住院时间及留置胸管时间明显缩短，同时术后发病率降低，呼吸系统并发症减少，且淋巴结清扫数量及淋巴结清扫范围增加，因此适用于胸腔内吻合，早期效果良好。日本JCOG1401研究报告［26］收集244例SiewertⅡ型AEG患者以评估腹腔镜辅助全胃切除术（LATG）或腹腔镜辅助近端胃切除术（LAPG），治疗临床Ⅰ期近端胃癌安全性，其中手术平均治疗时间5 h，平均术中失血量30 mL，吻合口瘘2.5%，术后不良情况总体比例29%，同时胰瘘发生率为2.0%、腹腔脓肿为3.7%，且术后未出现死亡，证明LATG和LAPG的安全性。

目前认为SiewertⅡ型AEG腔镜治疗的手术指征：T分期≤cT3，瘤体长径≤4 cm，食管受累长度≤2 cm［27］。随着腔镜技术的发展，腔镜治疗的安全有效性不断提升，可广泛用于临床SiewertⅡ型AEG患者的治疗。但考虑到进展期患者，腔镜操作难度大，淋巴结清扫数量较多，术中切除范围大及消化道重建复杂程度，需行开放手术治疗。

3 综合治疗

近年来随着AEG的发病率逐年上升，AEG的治疗方案在不断完善，术前新辅助化疗、围手术期放化疗、同期放化疗、靶向治疗逐渐应用于临床。

AEG患者手术后仍有可能存在尚未完全切除的肿瘤复发、术后肿瘤全身转移的风险。围手术期化疗以及术前新辅助化疗，不仅可提高手术安全有效性及延长术后生存时间，同时可减少术后复发，治疗效果较单纯手术治疗明显提高。张发展等［28］研究发现，SOX（奥沙利铂+替吉奥）联合白蛋白+紫杉醇方案新辅助化疗后手术完全切除率明显提高，不仅手术难度降低，同时延长患者生存时间，极大程度改善术后治疗效果，利于康复。一项回顾性研究将患者分为术前行XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）方案新辅助化疗组和未行新辅助化疗组，结果表明术前化疗可提高局部晚期SiewertⅡ、Ⅲ型AEG可切除的患者安全有效性，明显降低肿瘤分期，提高R0切除率和无瘤生存率［29］。

近年来同期放化疗在临床应用越来越多，其安全有效性得到了验证。一项回顾性研究［30］就SiewertⅡ、Ⅲ型AEG患者术前同期放化疗（CRT）与单纯化疗（CT）进行分组比较发现，与CT组相比，CRT组的病理完全缓解率和R0切除率偏高，但差异无统计学意义；而术后1年和3年的总生存率（OS），CRT组为89.4%和79.2%，CT组为88.2%和58.0%；多变量分析表明，T分期、辅助化疗周期和组织分化是OS独立预后因素，因此对于局部晚期AEG患者术前同期放化疗可提高生存率及安全性，但并非OS独立预后因素。荷兰一项随机CROSS实验［31］就新辅助放化疗对AEG患者长期生活质量（HRQOL）的影响与仅接受手术AEG患者对比结果表示，与术后1年相比，两组饮食、生活质量及疲劳水平差异无统计学意义；同治疗前相比，在长期随访期间饮食问题有所好转，但两组的体力及疲劳水平均未达到术前状态，尽管长期术后随访体能有所降低，但与单纯手术治疗患者相比，nCRT对长期HRQOL不良影响并不明显。

随着病理组织学实验研究的不断开展，靶向及免疫药物的研发使用，以及药物临床试验的成功，使得靶向免疫治疗逐渐成为AEG的治疗方式之一，其中曲妥珠单抗作为目前治疗AEG的一线靶向用药。美国一项随机对照Ⅲ期试验RTOG1010（NCT01196390）［32］纳入606例AEG患者，将203例HER-2过度表达患者随机分为放化疗+曲妥珠单抗联合组和单纯化疗组，为明确联合治疗HER-2阳性患者时，如何保证无病生存率，结果显示联合组2年、3年和4年的无病生存率分别为41.8%、34.3%和33.1%，单纯化疗组分别为40.0%、33.4%和30.1%，两组对比差异无统计学意义，放化疗加曲妥珠单抗并不是改变无病生存率的因素，所以该研究认为对HER-2过度表达的AEG，新辅助放化疗加曲妥珠单抗可能无效，因此将来在HER-2过度表达的AEG治疗中结合使用其他靶向药有待研究，靶向治疗将成为AEG治疗的重要方式。

综上所述，AEG发病率逐年增加，得到社会越来越多关注。目前临床将Siewert分型视为公认的分型方法，根治性切除依旧是AEG最主要的治疗手段，SiewertⅠ、Ⅲ型治疗争议较少，主要集中在SiewertⅡ型，根据肿瘤中心位置及食管侵及的长度选择手术径路及消化道重建的方式。随着内镜技术的提升，腹腔镜技术在外科治疗中的应用及微创理念的深入普及，内镜治疗早期AEG及腹腔镜手术将来可能成为AEG主要治疗方式。辅助放化疗及靶向免疫治疗等的临床应用，对部分AEG治疗受益。因此，AEG患者治疗需要个体化，联合多学科、多中心协作共同研究，制定合适治疗方案。