坏疽性脓皮病合并多发性骨髓瘤1例

张思敏，亓发芝,2

（1.上海市老年医学中心 整形外科，上海，201104；2.复旦大学附属中山医院 整形外科，上海，200032）

坏疽性脓皮病（pyoderma gangrenosum，PG）是一种罕见的、非感染性、嗜中性自身免疫性皮肤病，皮损表现为炎性无菌性丘疹、水疱、脓疱、结节，迅速进展为中心性坏死形成潜行性溃疡，边缘呈红晕，常伴有发热及局部疼痛。因该疾病缺乏诊断金标准，临床上容易与慢性难愈合溃混淆，因误诊缺乏有效治疗并不少见。该疾病尚无明确的治疗指南，清创术存在一定争议。同时，50-60%患者合并自身免疫性疾病或自身炎症性疾病，如炎症性肠病、类风湿性关节炎、血液系统疾病及恶性肿瘤等，治疗难度大[1]。本文报道一例坏疽性脓皮病合并多发性骨髓瘤患者，意在提高整形外科医师对坏疽性脓皮病临床特征及治疗思路的认识，以利于早期诊断。

1 临床资料

患者，男，67岁。因“背部巨大溃疡伴疼痛10月”于2022年8月收入复旦大学附属中山医院整形外科。10月前，背部开始出现一处米粒样大小暗红色丘疹，伴瘙痒及触痛，不伴发热。随后逐渐增大至鸡蛋样大小脓疱并破溃，当地医院予局部换药、抗感染治疗后无明显好转。2月前，于当地医院行皮肤活检术，病理提示：表皮过度角化，上皮不规则增生，真皮层淋巴细胞、浆细胞、少数嗜酸性粒细胞浸润，间质小血管增生。遂进一步于当地医院行脓肿切开引流术，术后愈合不良，切口皮肤红肿、破溃形成溃疡，伴大量脓臭性分泌物。为进一步诊治来我科。既往史：2019年12月右侧胸壁蜂窝织炎，切开引流术联合抗感染后治愈；2021年7月农药喷洒作业发生农药中毒，抢救及对症支持治疗后好转；2022年3月右侧丘脑脑梗，脑梗后右侧上肢无力麻木，每日口服阿司匹林肠溶片100mg。家族史无特殊。

查体：系统查体未见明显异常。专科查体：背部可见一处巨大溃疡，范围约20cm×15cm，界尚清，边缘皮肤呈紫红色水肿，溃疡表面及边缘少许脓性分泌物，有明显触压痛（图1a）。

图1 坏疽性脓皮病患者背部创面变化

入院时完善实验室检查，血常规：红细胞3.52×1012/L，血红蛋白112g/L，白细胞4.58×109/L。生化指标：白蛋白39g/L，高敏感C反应蛋白1.7mg/L，红细胞沉降率24mm/H，降钙素原0.05ng/ml，葡萄糖6.9mmol/L，糖化血红蛋白5.7%。免疫学指标：自身抗体均阴性，免疫球蛋白G 6.30g/L，免疫球蛋白A 13.24g/L，总补体测定49.8IU/mL。创面分泌物微生物培养：粪肠球菌、奇异变形杆菌阳性。

患者分别于2022年8月22日、8月29日行清创术联合创面封闭负压引流术（vacuum sealing drainage，VSD）。术后病理示：表皮轻度增生，真皮层见大量急慢性炎症细胞浸润，伴血管扩张充血，考虑炎症性病变。术后1周打开VSD，见创面基底部有黄白色失活组织及少许脓性渗出液，创缘皮肤呈紫红色水肿。再次于2022年9月5日行清创术联合VSD。术后病理示：表皮破溃，表面炎性坏死及肉芽组织形成，真皮及皮下层脂肪组织间见大量急慢性炎症细胞浸润伴脓肿形成。术后1周打开VSD，见创面基底部肉芽组织红润，创缘红肿，未见脓液（图1b）。进一步于2022年9月12日行VSD联合刃厚皮片移植术。术后1周打开VSD，见皮片存活良好，皮片及周围未见红肿感染。术后2周拆线时，见创缘缝线处红肿，按压可见少许脓液（图1c）。隔天换药，予汇涵术泰冲洗联合硫酸阿米卡星溶液湿敷，直至植皮后1月脓液减少缓慢（图1-d）。遂进一步完善检查，多次创面分泌物微生物培养阴性。下一代测序技术（Next-Generation Sequencing，NGS）结果阴性。Xpert MTB/RIF、结核感染T细胞斑点试验阴性。血清免疫固定电泳阳性，IgA-kappa型，M蛋白浓度7.6g/L（图2）。血清游离kappa轻链85.1mg/L（正常值6.7-22.4mg/L），游离lamda轻链12.2mg/L（正常值8.3-27.0mg/L），游离轻链比值6.975（正常值0.310-1.560）。综合感染科、皮肤科、血液科多学科会诊评估，不排除不典型分枝杆菌感染、血液系统疾病可能，建议行骨髓穿刺明确诊断，患者及家属拒绝有创检查，要求保守治疗。继续加强换药，予汇涵术泰冲洗、新霉素氧化锌糊外敷、硫酸新霉素溶液湿敷，直至植皮后2月，创缘逐渐上皮化，脓液无明显减少（图1e）。

图2 血清免疫固定电泳阳性IgA-kappa型

为明确血液系统疾病诊断，与患者及家属充分沟通取得同意后行骨穿。骨髓涂片Wright-Giemsa染色：粒、红、巨三系增生活跃，形态未见明显异常。浆细胞比例升高占8%，体积增大，有核周晕，胞浆内空泡增多（图3）。外周血涂片分类正常。骨髓病理（图4）：造血组织与脂肪组织比约占30%，巨、红、粒三系细胞形态、分布、数目未见异常，浆细胞数目稍增多，约占骨髓有核细胞4%，呈灶性分布，增生浆细胞CD138阳性，限制性表达轻链Kappa，为浆细胞克隆性增生，符合多发性骨髓瘤。

图3 骨髓涂片Wright-Giemsa染色（1000X）

图4 骨髓病理（比例尺：100μm）

请皮肤科、病理科对3次清创术标本苏木精-伊红（hematoxylin-Eosin，HE）染色重新阅片：表皮轻度增生、角化不全、棘层肥厚，淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润，真皮层内局灶鳞状上皮瘤样增生，伴间质血管炎，符合坏疽性脓皮病（图5）。

图5 清创术标本HE染色（比例尺：100μm）

综上所述，患者最终确诊为坏疽性脓皮病合并多发性骨髓瘤。遂于2022年11月16日起口服沙利度胺片（每片25mg 每次3片 每晚1片）、雷公藤多苷片（每片10mg 每次3片 每日2次）、阿司匹林肠溶片（每片50mg 每次1片 每日1次），连续治疗1周后，植皮区边缘皮损红肿减轻、脓液减少。加用醋酸泼尼松片（每片5mg 每次3片 每日2次）、钙片（每次1片 每日1次）、氯化钾缓释片（每片0.5mg 每次1片 每日2次），连续治疗3周后，皮损红肿完全消退、无明显脓液，瘢痕形成（图1f）。泼尼松逐渐减量至停用后，皮损未再复发。

2 讨论

非典型创面（atypical wounds）约占慢性创面的20%，指不能归类至典型创面（动/静脉性溃疡、压力性溃疡、糖尿病足）的慢性创面，由炎症、感染、血管炎、肿瘤、药物、遗传异常等多种原因引起[2,3]。临床上出现以下情况需高度怀疑非典型创面：创面表现与部位异常，出现与创面大小不成比例的疼痛，规范治疗4-12周创面未愈[2]。坏疽性脓皮病是一种少见、慢性、反复发作、以局部坏死性皮损为主要临床表现的炎症性非典型创面。据统计，欧美国家坏疽性脓皮病的发病率仅3-10/1000000[4]，我国目前尚无确切统计数据。坏疽性脓皮病好发于50岁以上人群，男女比例约为1:3[5]。好发部位为下肢（85.7%）、臀部及躯干[6,7]。坏疽性脓皮病的诊断一般是排除性诊断，容易与其他的非典型创面混淆造成误诊，进行无效的抗感染治疗及清创术，患者得不到有效治疗而导致死亡率升高，亟须受到整形外科医师更多的关注。

根据不同的临床表现，坏疽性脓皮病的分型包括：溃疡型、大疱型、脓疱型、增殖型[1,8]。坏疽性脓皮病一般为单一亚型发病，极少见2种或2种以上亚型同时发生[9]。不同亚型可根据临床表现鉴别：（1）溃疡型PG最为典型，约占PG患者的85%，可发生于全身各个部位，以四肢多见，起初表现为小红斑、紫色丘疹或脓疱，伴明显疼痛，迅速演变为紫黑色溃疡或坏死性斑块，底部有坏死渗出，边缘隆起或潜行性破坏，周围水肿性红晕，愈合后形成筛网状萎缩性瘢痕。（2）大疱型PG较溃疡型少见，好发于面部及手臂，以手背多见，表现为充满液体的水疱或血疱或一大群水疱融合，伴明显疼痛，70%的大疱型PG合并血液系统肿瘤[10]。（3）脓疱型PG罕见，好发于四肢伸肌皮肤表面及躯干，发生在溃疡型PG之前，表现为面积不大的疼痛性脓疱。（4）增殖型PG罕见，又称浅表肉芽肿型，好发于躯干，表现为单一或多个丘疹、结节、浅表溃疡，相对无痛，进展缓慢，存在自愈可能，愈合后不留瘢痕，一般不合并系统性疾病。本例患者符合溃疡型PG。

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，浆细胞在骨髓中异常增殖并产生大量单克隆免疫球蛋白及其多肽链亚片段，这些异常的免疫球蛋白即M蛋白（monoclonal protein），导致无法治愈的组织与器官损伤。据统计，MM全球年新发病例约17.6万例，年死亡病例约11.7例[11]；我国的发病率仅1/100000[12]。MM好发于中老年人，中位发病年龄为69岁[13]。临床表现为贫血、肾功能不全、溶骨性破坏、高钙血症、高丙种球蛋白血症、皮肤损害等。其中，皮肤损害较为少见，包括特异性和非特异性皮损，特异性皮损为皮肤黏膜的髓外浆细胞瘤、MM直接浸润所致的皮肤肿瘤；非特异性皮损为异常蛋白（淀粉样变、冷球蛋白血症）、贫血、内脏器官浸润引起的皮肤改变，其中以淀粉样变最常见[14,15]。MM出现特异性皮损很少见，一旦出现，往往提示患者已经进入疾病晚期。

坏疽性脓皮病常与血液系统肿瘤并发，如骨髓异常增生综合征、多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病等[16-19]。PG合并MM患者早期MM的症状可不显著，并且MM临床症状复杂多样，容易漏诊及误诊。此例患者系完善血清免疫固定电泳发现异常M条带、检测发现血清游离轻链浓度升高，进一步进行骨髓穿刺病理明确MM诊断。血清免疫固定电泳是目前检测M蛋白最常用的手段，对MM的诊断、分型具有重要价值，仅仅依靠免疫固定电泳对MM筛查有一定的漏诊率，结合血清游离轻链检测减少漏诊率、缩短诊断时间[20]。对怀疑PG者整形外科医生应重视完善血清免疫固定电泳及血清游离轻链。

PG的治疗包括全身治疗和局部治疗。全身治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂、丙种球蛋白、新型生物制剂。糖皮质激素为首选，免疫抑制剂和丙种球蛋白可作为辅助治疗手段，TNF-alpha抑制剂、IL-1抑制剂、IL-17抑制剂、IL-12/23抑制剂等新型生物制剂为常规治疗无效者提供可能[21]。局部治疗除了局部应用糖皮质激素、免疫抑制剂及生长因子之外，创面继发感染者也需应用抗生素。适度清创和适时植皮存在一定争议，祛除痂皮、坏死组织并冲洗创面可为创面愈合创造条件，但过度清创可能造成溃疡范围进一步扩大[22]。待炎症控制后，缺损较大者可采用植皮封闭创面[23]。整形外科医师应重视非典型创面PG的早期识别、诊断及与慢性难愈合溃疡鉴别。