重复经颅磁刺激在抑郁发作维持治疗中的作用

王硕　陈俊

［摘要］尽管重复经颅磁刺激（rTMS）在抑郁发作急性期治疗中获得了广泛应用，但其维持治疗方案仍无定论。因此，本文主要对近年来应用于抑郁发作维持治疗的rTMS的不同治疗方案进行综述，并简要说明其可能的生理学机制。

［关键词］抑郁症；双相情感障碍；经颅磁刺激；综述

［中图分类号］R749.41;R741.04［文献标志码］A［文章编号］2096-5532（2023）03-0462-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.106［开放科学（资源服务）标识码（OSID）］

［网络出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20230807.1616.006;2023-08-0809：12：00

EFFECT OF REPETITIVE TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION IN THE MAINTENANCE TREATMENT OF DEPRESSIVE EPISODE WANG Shuo， CHEN Jun （Shanghai Mental Health Center， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200030， China）

［ABSTRACT］Repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） has been widely used in the acute treatment of depressive episode， but there is still no consensus on its maintenance treatment plan. Therefore， this paper mainly reviews different treatment plans of rTMS used in the maintenance treatment of depressive episode in recent years and briefly explains the possible physiological mechanisms.

［KEY WORDS］depressive disorder; bipolar disorder; transcranial magnetic stimulation; review

抑郁症（MDD）和双相障碍（BD）作为严重危害人类身心健康的心境障碍常见类型，也是重大的精神疾病与公共卫生问题，其具有高患病率、高复发率、高致残率、高自杀率和疾病负担沉重等特点[1-2]。在目前的临床实践中，药物治疗往往作为抑郁病人的首选维持治疗方案，但其疗效并不令人满意。《Lancet》杂志在2018年和2020年刊登的综述表明，目前对MDD和BD病人的治疗存在长期疗效不佳、病程反复等问题[3-4]，这提示我们有必要寻找更为多样的维持治疗方法来改善病人的预后。目前，重复经顱磁刺激（rTMS）对抑郁发作急性期的疗效已获得广泛认可，但其维持治疗方案仍不明确。本文主要对有关rTMS维持期治疗方案的研究进行综述，以期改善病人的远期预后。

1rTMS概述

rTMS利用电磁感应原理，反复于靶区域施加聚焦的电磁脉冲，以非侵入性的方式刺激大脑中的浅层神经元，以达到神经调控的效果[5]。自上世纪90年代发现rTMS治疗具有抗抑郁效果以来[6]，已有大量的临床研究和动物研究探索了rTMS在抑郁发作治疗中不同刺激模式及其疗效[7]。根据MDD前额叶不对称理论（左侧活动减退和右侧活动增强）以及高频经颅磁刺激（TMS）对靶区域的兴奋作用和低频TMS对靶区域的抑制作用[8-9]，目前用于治疗抑郁发作最为传统的治疗模式是左侧背外侧前额叶皮质高频（5～20 Hz）重复经颅磁刺激（HFL）和右侧背外侧前额叶皮质低频（1～5 Hz）重复经颅磁刺激（LFR）[9-10]。除此之外，θ波短阵快速脉冲经颅磁刺激（TBS）[11]、顺序双侧重复经颅磁刺激（SB-rTMS）、深部经颅磁刺激（dTMS）等刺激模式目前也有广泛的研究[12]。

2药物维持治疗方案的局限性

药物治疗是加拿大情绪和焦虑治疗网络指南推荐的一线维持治疗方式，然而，正如上文所述，无论是MDD还是BD均有相当比例的病人病程迁延不愈，造成巨大的家庭和社会负担。就MDD而言，随发作次数的增多，复发风险明显增高，康复率也随着病程的迁延显著降低[13]。文献报道，几乎80%的病人一生中至少经历一次复发[14]，高达27%的MDD病人将面临慢性病程[13， 15]。BD病人则面临更为严峻的形势，流行病学调查显示，90%以上的BD病人会经历病情的反复发作，其中超过60%的BD病人于青少年期发病，而这往往意味着更高的复发风险、更差的预后和更高的自杀风险[16-17]。

如同急性期抑郁病人电休克治疗（ECT）治疗后维持疗效欠佳一样[18]，rTMS在临床实践中也面临着同样的问题。研究指出，急性期抑郁病人rTMS治疗后症状的改善并不持久[19]。一项研究对204例接受过药物联合rTMS治疗并实现临床治愈的病人进行药物维持治疗发现，在急性期治疗后，复发率逐渐升高，仅有22.6%的病人在随访终点时没有复发[20]。无独有偶，另一项纳入257例抑郁病人的前瞻性研究也支持了这一结论[21]。这提示我们寻找除药物以外的抑郁维持治疗方案迫在眉睫。

3rTMS维持治疗方案

3.1随时间递减的维持治疗方案

早在19世纪末临床医生就开始尝试应用rTMS进行抑郁发作的维持治疗，但这些报道主要集中于个别案例，缺乏较为系统的临床研究[22-23]。到2005年，第一项应用rTMS进行维持治疗的回顾性研究发表[24]。该研究调查了10名接受为期6个月～6年rTMS维持治疗的难治性抑郁发作病人，其中共有7名病人实现显著获益，而且无明显不良反应[24]。尽管该研究样本量较小、治疗周期和治疗模式均不固定，但依旧为后续rTMS维持治疗抑郁的研究拉开了序幕。

一项前瞻性、开放研究对上述问题进行了完善和补充[25]。该研究将59名对rTMS急性期治疗有反应的抑郁发作病人，根据病人意愿分为接受附加rTMS维持治疗的试验组和不接受附加治疗的对照组。20周末随访结果显示，试验组病人复发率显著低于对照组，同时研究也指出两组中复发病人的平均缓解时间差异无统计学意义。与上述小样本回顾性研究相比，该研究不仅更能说明rTMS维持治疗方案的潜力，同时也给出了可供参考的治疗模式。在此基础上，一项应用rTMS进行难治性重度抑郁发作病人维持期治疗的随机对照试验（RCT）研究于2017年发表[26]。该研究将rTMS急性期治疗有效的病人进行真伪刺激随机分组，并在8个月的维持治疗期中，随时间缓慢减少治疗次数。研究结果显示，在治疗4月后，试验组HAMD评分改善程度显著高于对照组，这一结果更为严谨地证明了rTMS作为难治性抑郁发作病人维持治疗方案的可行性。同时，该研究发现，当治疗方案递减至每2周1次时，两组评分便无明显差异，这可能提示在应用rTMS进行维持治疗时需更为谨慎地进行治疗周期的改变。遗憾的是，近年来没有更进一步的有关研究。此外，尽管目前有成功的案例报道了HFL联合锂盐在难治性BD抑郁病人维持期治疗的应用[27]，但依旧缺乏更加明确的临床研究，还需要更进一步的探索。

3.2密集式rTMS维持治疗方案

有研究表明，rTMS的疗效与总刺激数密切相关[20]。神经生理学研究也发现，在24 h内进行第2次rTMS治疗，能在大脑皮质产生更强的兴奋性[28]。因此，有研究人员提出在短时间内重复应用rTMS或能获得更加持续的疗效这一假设，并首次提出“密集式rTMS维持治疗”方案，该方案要求在1个月中连续的2.5 d时间内，完成共5次rTMS治疗[29]。研究人员采用HFL、LFR和BL-rTMS等3种治疗模式，对35名接受第2次rTMS急性期治疗的抑郁病人实施了密集式维持治疗并进行了长期随访。结果显示，有25名病人在研究期间症状复发，平均缓解时间为10.5个月，这比他们在接受密集式维持治疗前的缓解期（1～3个月）要长得多。剩余10名病人，有4名退出研究，6名直至研究结束仍未复发。该研究提示，密集式rTMS维持治疗可能对延长缓解期、降低抑郁复发率有积极作用。

然而对于这一结论，后续的研究并未达成统一结果。一项2016年开展的多中心RCT研究发现，密集式rTMS维持治疗并不能改善抑郁病人长期预后[30]，这可能与较高的随访脱落率（仅有23.9%的病人完成全部随访）以及试验组更高的治疗抵抗相关。之后发表的一项RCT研究则支持了密集式rTMS方案在MDD维持治疗中的应用[31]。该研究纳入了281名接受抗抑郁药物急性期治疗并实现临床缓解的MDD病人，将他们随机分为ADP组（单用抗抑郁药物治疗组）、rTMS组（密集式rTMS维持治疗组）和联用组3组，其中rTMS组采用HFL刺激模式，且逐渐停用抗抑郁药物，其余病人沿用筛查期药物。研究结果显示，联用组和rTMS组复发风险和复发率显著低于ADP组，且联用组和rTMS组复发风险和复发率比较差异无统计学意义。不仅如此，该研究也通过对不良反应的对照观察說明了rTMS治疗具有较好的安全性和耐受性。遗憾的是，目前暂无面向BD抑郁发作病人的有关研究。

3.3dTMS维持治疗方案

dTMS在抑郁发作急性期的治疗作用已获得广泛研究，并取得一定成果[32]。对于MDD而言，有RCT研究发现，dTMS的疗效能够持续近3个月，并且无明显长期不良反应[33]；对于BD而言，一项开放性研究也发现了近6个月的长期疗效[34]。这提示了在抑郁发作维持治疗中应用dTMS的可能性。一项RCT研究对此进行了探索[35]。该研究共纳入接受dTMS急性期治疗的15名难治性BD抑郁发作病人和9名难治性MDD病人，并将病人随机分为为期3个月的维持治疗组和背景药物治疗组。结果显示，试验组病人在6月末HAMD评分显著低于对照，且试验组病人在6月末和12月末的量表评分无明显差异，所有病人在研究过程中均无明显不良反应、未发生转相。该研究揭示了dTMS在抑郁发作维持期治疗中的长期疗效和安全性。

4rTMS维持治疗的生理学机制

一般认为，长时程增强效应（LTP）和长时程抑制效应（LTD）是突触效能的核心机制。研究指出，rTMS能够通过增强LTP诱导突触功能的长期变化。首先，高频rTMS能够通过增加谷氨酸转运、诱导Ca2+信号并调节AMPA受体的表达，从而活化Ca2+电压门控通道，增强突触递质的释放，如促进纹状体和中脑边缘区域多巴胺的释放、诱导谷氨酸和去甲肾上腺素的释放等。此外，rTMS能够通过调节神经营养因子，如脑源性神经营养因子、神经生长因子等，影响神经元的增殖、分化和凋亡，长期持续地诱导突触可塑性。不仅如此，rTMS还能够对神经内分泌系统产生影响，如它能够调控下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，降低病人的皮质醇水平。最后，近年来的研究也指出，rTMS能够通过调节炎症水平，长期持续地恢复中枢神经系统的神经内稳态[36]。

相较于其他维持治疗方案而言，密集式rTMS维持治疗的卓越疗效似乎能够通过一些研究做出解释。在动物实验中，研究人员往往需要以间隔方式重复应用刺激序列，才能实现较为巩固的突触功效变化[37]。在有关学习和记忆的生理机制中，研究人员也观察到了类似的现象[38]。此外，有研究指出间隔40 min以下应用TBS并不能增强大鼠海马的LTP，而间隔60 min应用能够使LTP强度几乎翻倍[39]。不仅如此，在临床实践中，有研究报道一部分iTBS难以增加皮质兴奋性，这与先前的结论大相径庭[40]。这可能提示我们准确的rTMS治疗间隔对其疗效具有重要意义。

5结语

综上所述，rTMS作为非侵入性的神经调控技术，已经在抑郁发作急性期治疗获得临床广泛应用。密集式rTMS维持治疗通过在较短时间内提高治疗次数，在不增加长期不良反应的基础上，获得了更为持久的疗效，延长了缓解期。但是，目前对于rTMS维持治疗的强度、频率及合适的刺激位点的选择尚未达成共识，需要进一步的研究。未来的研究应从改进治疗方案、促进病人功能康复、疗效和安全性的平衡等多个维度来开展。

［參考文献］

[1]GRANDE I， BERK M， BIRMAHER B， et al. Bipolar disorder[J].  Lancet （London， England）， 2016，387（10027）：1561-1572.

[2]SMITH K. Mental health： a world of depression[J].  Nature， 2014，515（7526）：181.

[3]MALHI G S， MANN J J. Depression[J].  The Lancet， 2018，392（10161）：2299-2312.

[4]MCINTYRE R S， BERK M， BRIETZKE E， et al. Bipolar di-sorders[J].  The Lancet， 2020，396（10265）：1841-1856.

[5]CHEN L， HUDAIB A R， HOY K E， et al. Efficacy， efficiency and safety of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation applied more than once a day in depression： a systematic review[J].  Journal of Affective Disorders， 2020，277：986-996.

[6]GEORGE M S， WASSERMANN E M， WILLIAMS W A， et al. Daily repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） improves mood in depression[J].  Neuroreport， 1995，6（14）：1853-1856.

[7]RISIO L D， BORGI M， PETTORRUSO M， et al. Recovering from depression with repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS）： a systematic review and meta-analysis of preclinical studies[J].  Translational Psychiatry， 2020，10（1）：393.

[8]MAYBERG H S， BRANNAN S K， TEKELL J L， et al. Regional metabolic effects of fluoxetine in major depression： se-rial changes and relationship to clinical response[J].  Biological Psychiatry， 2000，48（8）：830-843.

[9]LAM R W， KENNEDY S H， PARIKH S V， et al. Canadian network for mood and anxiety treatments （CANMAT） 2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder[J].  The Canadian Journal of Psychiatry， 2016，61（9）：506-509.

[10]BRUNONI A R， CHAIMANI A， MOFFA A H， et al. Repe-titive transcranial magnetic stimulation for the acute treatment of major depressive episodes： a systematic review with network meta-analysis[J].  JAMA Psychiatry， 2017，74（2）：143-152.

[11]ZHAO D， LI Y Q， LIU T， et al. Twice-daily theta burst stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex reduces me-thamphetamine craving： a pilot study[J].  Frontiers in Neuroscience， 2020，14：208.

[12]FITZGERALD P B. An update on the clinical use of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression[J].  Journal of Affective Disorders， 2020，276：90-103.

[13]BUCKMAN J E J， UNDERWOOD A， CLARKE K， et al. Risk factors for relapse and recurrence of depression in adults and how they operate： a four-phase systematic review and meta-synthesis[J].  Clinical Psychology Review， 2018，64：13-38.

[14]MUELLER T I， LEON A C， KELLER M B， et al. Recurrence after recovery from major depressive disorder during 15 years of observational follow-up[J].  The American Journal of Psychiatry， 1999，156（7）：1000-1006.

[15]BOSCHLOO L， SCHOEVERS R A， BEEKMAN A T， et al. The four-year course of major depressive disorder： the role of staging and risk factor determination[J].  Psychotherapy and Psychosomatics， 2014，83（5）：279-288.

[16]VZQUEZ G H， HOLTZMAN J N， LOLICH M， et al. Recurrence rates in bipolar disorder： systematic comparison of long-term prospective， naturalistic studies versus randomized controlled trials[J].  European Neuropsychopharmacology： the Journal of the European College of Neuropsychopharmacology， 2015，25（10）：1501-1512.

[17]CICHO L， JANAS-KOZIK M， SIWIEC A， et al. Clinical picture and treatment of bipolar affective disorder in children and adolescents[J].  Psychiatria Polska， 2020，54（1）：35-50.

[18]JELOVAC A， KOLSHUS E， MCLOUGHLIN D. Relapse following successful electroconvulsive therapy for major depression： a meta-analysis[J].  Neuropsychopharmacology， 2013，38：2467-2474.

[19]Health Quality Ontario. Repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression： a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].  Ontario Health Technology Assessment Series， 2016，16（5）：1-66.

[20]COHEN R B， BOGGIO P S， FREGNI F. Risk factors for relapse after remission with repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of depression[J].  Depression and Anxiety， 2009，26（7）：682-688.

[21]DUNNER D L， AARONSON S T， SACKEIM H A， et al. Amultisite， naturalistic， observational study of transcranialmagnetic stimulation for patients with pharmacoresistant major depressive disorder： durability of benefit over a 1-year follow-up period[J].  The Journal of Clinical Psychiatry， 2014，75（12）：1394-1401.

[22]ABRAHAM G， OBRIEN S. Repetitive transcranial magnetic stimulation is useful for maintenance treatment[J].  The Canadian Journal of Psychiatry， 2002，47（4）：386.

[23]BURTON C， GILL S， CLARKE P， et al. Maintaining remission of depression with repetitive transcranial magnetic stimulation during pregnancy： a case report[J].  Archives of Womens Mental Health， 2014，17（3）：247-250.

[24]OREARDON J P， BLUMNER K H， PESHEK A D， et al. Long-term maintenance therapy for major depressive disorder with rTMS[J].  The Journal of Clinical Psychiatry， 2005，66（12）：1524-1528.

[25]RICHIERI R， GUEDJ E， MICHEL P， et al. Maintenance transcranial magnetic stimulation reduces depression relapse： a propensity-adjusted analysis[J].  Journal of Affective Disorders， 2013，151（1）：129-135.

[26]BENADHIRA R， THOMAS F， BOUAZIZ N， et al. A randomized， sham-controlled study of maintenance rTMS for treatment-resistant depression （TRD）[J].  Psychiatry Research， 2017，258：226-233.

[27]BRUNELIN J， BEN MAKLOUF W， NICOLAS A， et al. Successful switch to maintenance rTMS after maintenance ECT in refractory bipolar disorder[J].  Brain Stimulation， 2010，3（4）：238-239.

[28]MAEDA F， KEENAN J P， TORMOS J M， et al. Modulation of corticospinal excitability by repetitive transcranial magnetic stimulation[J].  Clinical Neurophysiology， 2000，111（5）：800-805.

[29]FITZGERALD P B， GRACE N， HOY K E， et al. An open label trial of clustered maintenance rTMS for patients with refractory depression[J].  Brain Stimulation， 2013，6（3）：292-297.

[30]PHILIP N S， DUNNER D L， DOWD S M， et al. Erratum to “can medication free， treatment-resistant， depressed patients who initially respond to TMS be maintained off medications？ A prospective，12-month multisite randomized pilot study” brain stimulation 9 （2016） 251-257[J].  Brain Stimulation， 2016，9（4）：639.

[31]WANG H N， WANG X X， ZHANG R G， et al. Clustered repetitive transcranial magnetic stimulation for the prevention of depressive relapse/recurrence： a randomized controlled trial[J].  Translational Psychiatry， 2017，7（12）：1292.

[32]KEDZIOR K K， GELLERSEN H M， BRACHETTI A K， et al. Deep transcranial magnetic stimulation （DTMS） in the treatment of major depression： an exploratory systematic review and meta-analysis[J].  Journal of Affective Disorders， 2015，187：73-83.

[33]LEVKOVITZ Y， ISSERLES M， PADBERG F， et al. Efficacy and safety of deep transcranial magnetic stimulation for major depression： a prospective multicenter randomized controlled trial[J].  World Psychiatry： Official Journal of the World Psychiatric Association （WPA）， 2015，14（1）：64-73.

[34]RAPINESI C， KOTZALIDIS G D， FERRACUTI S， et al. Add-on high frequency deep transcranial magnetic stimulation （dTMS） to bilateral prefrontal cortex in depressive episodes of patients with major depressive disorder， bipolar disorder I， and major depressive with alcohol use disorders[J].  Neuroscience Letters， 2018，671：128-132.

[35]RAPINESI C， BERSANI F S， KOTZALIDIS G D， et al. Maintenance deep transcranial magnetic stimulation Sessions are associated with reduced depressive relapses in patients with unipolar or bipolar depression[J].  Frontiers in Neurology， 2015，6：16.

[36]CIRILLO G， PINO G D， CAPONE F， et al. Neurobiological after-effects of non-invasive brain stimulation[J].  Brain Stimulation， 2017，10（1）：1-18.

[37]GOLDSWORTHY M R， PITCHER J B， RIDDING M C. Spaced noninvasive brain stimulation[J].  Neurorehabilitation and Neural Repair， 2015，29（8）：714-721.

[38]SMOLEN P， ZHANG Y L， BYRNE J H. The right time to learn： mechanisms and optimization of spaced learning[J].  Nature Reviews Neuroscience， 2016，17（2）：77-88.

[39]LYNCH G， KRAMR E A， BABAYAN A H， et al. Diffe-rences between synaptic plasticity thresholds result in new ti-ming rules for maximizing long-term potentiation[J].  Neuropharmacology， 2013，64（1）：27-36.

[40]THOMSON A C， DE GRAAF T A， KENIS G， et al. No additive meta plasticity effects of accelerated iTBS with short inter-session intervals[J].  Brain Stimulation， 2019，12（5）：1301-1303.

（本文編辑周晓彬）