术前血浆纤维蛋白原与前白蛋白比值对结直肠癌术后复发的预测价值

2023-08-25李雪芹刘佃温

河南医学研究 2023年15期

李雪芹,刘佃温

(河南神火集团总医院肛肠科,河南商丘 476600)

结直肠癌是临床上较为常见的消化道恶性肿瘤,具有发病隐匿、转移率高、预后差等特点[1]。统计显示,2018年结直肠癌的发病率与病死率已分别位居中国恶性肿瘤疾病的第3位、第5位,说明结直肠癌已成为影响居民生命健康安全、增加公共社会卫生成本的重要因素[2]。近年来随着诊疗技术的发展,腹腔镜根治术已被广泛应用于临床治疗中,但由于疾病早期缺乏特异性临床症状,多数患者在首诊时已错过最佳治疗窗口,以致术后出现转移或复发,增加患者出现不良结局风险[3]。因此,早期预测结直肠癌患者术后复发风险,针对性实施预防措施是延长患者生命、改善预后的重要途径。既往多项研究表明,凝血-纤溶与营养状态在肿瘤的发生与发展中发挥重要作用[4-5]。纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)与前白蛋白(prealbumin,PAB)比值(fibrinogen to prealbumin ratio,FPR)是综合反映机体凝血功能、营养状况的常见指标,且有研究表明FPR对结直肠癌具有一定诊断价值[6]。故推断FPR或可成为预测结直肠癌患者术后复发风险的临床指标,为验证以上推断,本研究采用前瞻性研究方法重点分析FPR对结直肠癌患者术后复发的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用前瞻性研究,选取河南神火集团总医院2020年1月至2022年1月拟接受腹腔镜根治术治疗的结直肠癌患者作为研究对象。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 入选标准

(1)纳入标准:①符合《中国结直肠癌诊疗规范(2020版)》[2]中诊断标准,且经大便隐血试验、免疫组化、基因检测、内镜检查等确诊;②符合实施腹腔镜根治术治疗指征;③术前临床分期为Ⅰ～Ⅲ期;④术前美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)[7]分级为Ⅰ～Ⅲ级;⑤首次发病;⑥患者及家属签署研究知情同意书。(2)排除标准:①合并其他原发性恶性肿瘤;②合并多器官功能障碍;③术前即提示肿瘤出现广泛性浸润毗邻组织;④合并肠梗阻、穿孔等其他类型结直肠疾病;⑤妊娠期或哺乳期女性;⑥无法耐受二氧化碳气腹;⑦此前接受过相关内科治疗;⑧合并全身感染性疾病;⑨长期服用非甾体类抗炎药及其他影响凝血功能的药物;⑩既往存在血管栓塞性疾病;合并凝血功能障碍或存在明显出血倾向。(3)脱落或剔除标准:①术中转行开腹手术;②未严格遵照医嘱完成后续治疗;③转出本院继续治疗;④因个人原因申请退出研究。

1.3 一般资料收集

由调查人员查阅相关文献,根据研究目的自制一般资料收集表,统计患者性别(男、女)、体型(过轻为体重指数<18.5 kg·m-2,正常为18.5 kg·m-2≤体重指数<24.0 kg·m-2,超重为24.0 kg·m-2≤体重指数<28.0 kg·m-2,肥胖为体重指数≥28.0 kg·m-2)、年龄、分化程度(高分化、中分化、低分化)、病程、大体分型(溃疡型、隆起型、浸润型)、病灶部位(左半结肠、右半结肠、直肠)、临床分期(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)、环周切缘性质(阳性、阴性)、术前ASA分级(Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级)。

1.4 实验室指标检测方法

术前抽取患者空腹静脉血5 mL,取1管,放入3.2%的枸橼酸钠抗凝剂(四川绵竹鸿基制药有限责任公司,规格160 mL∶6.4 g)抗凝、离心(15 min,1 500 r·min-1,离心半径10 cm),提取血浆使用全自动凝血分析仪(湖南优迪生物技术有限公司,型号UD-C200)检测患者的血浆Fib水平,使用免疫比浊法检测患者的血浆PAB、白蛋白(albumin,ALB)水平,并计算FPR,所有试纸盒采自北京百奥莱博科技有限公司;分离上层血清使用全自动电化学发光免疫分析仪(深圳安赛诊断技术有限公司,型号YnY2030)检测患者的CEA、CA199水平。另取1管静脉血使用血细胞分析仪(深圳市帝迈生物技术股份公司,规格TEK5000P)检测患者的中性粒细胞计数。

1.5 随访方法

参照《中国结直肠癌诊疗规范(2020版)》[2]进行随访,术后每隔3个月复查癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖类抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)以及其他实验室指标;术后每隔6个月复查盆腔、腹部及胸部CT和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI);如发现疑似远处转移或复发患者,实施正电子发射断层显像-X射线计算机体层成像扫描检查。以复发作为随访终点事件,随访时间为1 a。

1.6 复发判定标准

CEA、CA199等肿瘤标志物异常升高,复查盆腔、腹部或胸部CT等提示异常病灶,且经正电子发射断层显像-X射线计算机体层成像扫描提示新发或原有病灶扩大视为复发。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 结直肠癌术后复发情况

根据上述标准纳入160例患者,随访1 a中有40例患者复发,复发率为25.00%,纳入复发组;另120例患者未复发,占比为75.00%,纳入未复发组。

2.2 两组一般资料比较

复发组与未复发组患者在Fib、PAB、FPR方面比较,差异有统计学意义(P<0.05);其余一般基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.3 影响结直肠癌术后复发的Cox回归分析

将患者术后是否复发作为因变量(复发=1,未复发=0),将表1中差异具有统计学意义的相关因子作为自变量,构建Cox回归模型,结果显示血浆Fib和FPR升高、血浆PAB降低是影响患者术后复发的影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响结直肠癌患者术后复发的Cox回归分析

2.4 术前血浆Fib、PAB及FPR对结直肠癌术后复发的预测价值

将患者术后是否复发作为状态变量(复发=1,未复发=0),将术前Fib、PAB及FPR作为检验变量,绘制ROC曲线发现,血浆Fib、PAB对结直肠癌患者术后复发预测价值较低,AUC分别为0.630、0.619,而FPR具有中等预测价值,AUC为0.744。见表3。

表3 术前血浆Fib、PAB及FPR对结直肠癌患者术后复发的预测价值

3 讨论

结直肠癌是全球第3位常见恶性肿瘤,也是促成癌症相关病死的主要疾病[8]。腹腔镜根治术是临床治疗结肠癌患者的有效手段,但部分患者仍会在术后出现复发情况,增加患者不良结局发生风险。因此如何早期识别复发高危人群,并实施针对性防治措施对降低远期复发率具有重要意义。本研究通过观察发现160例结直肠癌患者术后复发率为25.00%,高于张帆等[9]研究中20.00%的复发率,分析与两项研究随访时长不一有关。但总体而言,结直肠癌术后复发率较高,临床应早期预测结直肠癌复发风险,以达延长患者生命的目的。

血浆Fib是由肝细胞分泌合成的急性期糖蛋白,是调节机体凝血功能的重要因子。结直肠癌患者体内合成功能过于活跃,从而提高Fib合成表达[10]。本研究发现,复发组患者血浆Fib水平高于未复发组,且经Cox回归分析显示血浆Fib是影响患者术后复发的相关因素。这是因为血浆Fib及其下游产物具有黏附作用,而高水平的血浆Fib可以诱导白细胞与单核细胞、内皮细胞等细胞因子黏合,从而刺激分泌大量白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等多种炎症因子,激发炎症层级反应,进而损伤血管内皮细胞功能,提高血管内皮通透性来促进癌细胞转移入血,增加术后复发风险[11]。此外,血浆Fib可介导癌细胞与血小板黏合,形成癌细胞-血小板簇锚定在内皮细胞表面,进一步促进癌细胞的远处播散。不仅如此,血浆Fib可以与血小板相互黏附,形成稳定的保护性结构覆盖于癌细胞表面,帮助癌细胞逃脱自然杀伤细胞的识别与灭杀,提高癌细胞转移位点的存活率,推动癌细胞的增殖与迁移,提高术后复发的可能性。此外,血浆Fib还能通过强化成纤维细胞生长因子-2促癌效能,提高癌细胞的增殖速率、侵袭能力,同时抑制其周期性凋亡来提高患者术后复发风险。邓建忠等[12]研究也能证明血浆Fib与结直肠癌患者预后关系密切。

血浆PAB是由肝脏细胞合成的载体蛋白,是反映机体营养状态的常用指标,而癌细胞的增殖、分化、迁移、浸润均需消耗大量的蛋白质,因此结直肠癌患者血浆PAB水平较低。本研究进一步分析发现,复发组患者血浆PAB水平低于未发生组,且经Cox回归性分析显示血浆PAB是影响结直肠癌患者术后复发的影响因素。这是因为复发患者体内的癌细胞增殖、分化速率更快,所需消耗的能量更多,因此血浆PAB下降明显。不仅如此,在癌细胞发展过程中会产生大量的炎症因子,抑制血浆PAB的合成,进一步降低血浆PAB水平。田山等[13]研究也指出血浆PAB水平与结直肠癌预后关系密切。

本研究还发现复发组患者FPR水平较未复发组更高,经Cox回归分析显示FPR是影响患者术后复发的相关因素,且ROC曲线显示FPR具有中等预测价值,这是因为单一的血浆Fib、血浆PAB灵敏度相对较低,且受患者是否输入蛋白的影响,而FRP可以在反映患者的营养状况、凝血功能的同时,侧面反映炎症程度,因此预测价值稍高于单一指标[14]。