穿支动脉疾病型脑梗死早期神经功能恶化的研究进展

王景凤 毕鹏翔 王景泰 郭艳芹 花 振

1）牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157000 2）河南理工大学，河南 焦作 454000

近年，在病理学方面，分支动脉粥样硬化病（branch atheromatous disease，BAD）和腔隙性脑梗死（lacunar infarction，LI）被 证 实 是 穿 支 动 脉 疾 病（penetrating artery disease，PAD）型脑梗死的主要发病机制，PAD型脑梗死的发病率在所有类型的缺血性卒中占比约1/3，且与其他类型的缺血性卒中相比，更易导致早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）的发生，发病率多达17%～75%［1-2］，大部分都是在发病2～3 d 内出现，多表现为进展性运动障碍（progressive motor deficits，PMD）的临床症状［3-4］。预后差、致残率高，所以临床上需要早期识别并进行干预。

1 发病机制

1.1 侧支循环不良当急性脑梗死发生时若能有效开通侧支循环，则可及时补救缺血半暗带，减轻神经功能缺损。穿支动脉作为终末动脉，血管直径较细，血流速度快，不易于大脑前后动脉吻合，缺乏有效的侧支循环，深穿支发生梗死几乎无代偿能力。此外，既往研究表明［5］，END发生时，特别是出现进展性运动障碍时与软脑膜侧支循环的变异有很大关系。

1.2 脑组织血流动力学改变脑组织血流动力学的改变与END的发生发展有关，急性脑梗死发生后，血流动力学改变会加重已处于灌注不足的脑组织缺血，其中，脑血管狭窄和微栓子的大量形成都会通过引起脑组织缺血再灌注损伤，导致穿支动脉梗死区域发生血流动力学改变，即出现低灌注，循环血容量不足，特别是对于血流动力学变化极为敏感的缺血半暗带区，最终脑组织缺血缺氧，导致END的发生［6-7］。

1.3 脑组织代谢异常急性脑缺血发生时，脑组织中大量神经元遭到破坏，谷氨酸盐产生增多，随着体内兴奋性氨基酸的蓄积，对周围组织产生神经毒性作用，另外，会使脑细胞代谢循环增快、需氧量增多，自由基生成变多，脑组织的缺血程度进一步严重，最终出现END，既往已证明脑脊液和血浆中的氨基酸谷氨酸与END 的发生病理过程有关［8-10］。既往研究也表明谷氨酸等物质的代谢与END的出现相关［11］。

1.4 炎症因子作用当急性脑梗死发生，炎症反应被激活时，介导神经毒性作用，使血小板聚集、血栓形成。脑组织发生的炎性反应会导致血栓继续形成，脑组织缺血缺氧加重进而发生END。当穿支动脉发生急性梗死后，END的发生机制复杂，目前仍无全面阐明，也有研究表明可能与血栓的进展、细胞发生凋亡、缺血半暗带的转化等过程密切相关［12-13］。

2 危险因素

2.1 临床特点（1）血压：临床上处于超急性期或者急性期的脑梗死患者，大多合并血压升高情况，且多数患者均有高血压这一基础疾病，这是由于发生梗死后，出现应激反应，患者血压增高，尤其是当收缩压＞160 mmHg 时，患者的脑供血出现过度灌注，脑血流缺乏调节的空间，血脑屏障破坏，导致发生神经功能恶化［14］。研究表明，血压变异性与PAD 型脑梗死发生END 密切相关［15］。（2）入院NIHSS 评分：NIHSS 评分是神经科医师常用的量表，与患者神经功能恶化严重程度有关，分值的高低与患者临床症状、梗死面积及累及的范围有关，它们之间呈正相关。国内外较多学者将入院时NIHSS 评分纳入研究，HEITSCH L 等［16］在研究中发现，NIHSS 评分在PMD 组和非PMD 组有关的影响因素中有统计学意义。也有国外学者表明，入院患者如果NIHSS 评分≥4 分则是进展性运动功能障碍症状出现的独立危险因素［17］，因为入院时相对较高的NIHSS 数值常表明患者伴较重的神经功能缺损，而且出现病情进展的可能较大。（3）其他临床因素：既往研究还发现了包括患者年龄、性别、既往脑梗或TIA史、吸烟史、腹部肥胖、体温、发病到入院时间、单纯运动偏瘫、以腿为主症状等与脑梗死后END的发生有关。所以临床医生应高度注意出现上述情况的一类患者，尽早发现疾病进展的可能，早诊断早治疗，改善患者预后。

2.2 检验指标

2.2.1 炎症因子：在缺血性卒中的发生和发展中，炎症反应参与其全过程。国外研究发现，白细胞介素6和一些免疫球蛋白可以作为PAD型脑梗死疾病进展的标志物［18］。TOMOHIRO 等研究表明，高敏C 反应蛋白（Hs-CRP）与PAD 型脑梗死的病情进展有明确的相关性［19-21］，同样，肿瘤坏死因子（TNF-α）也是预测PAD 型脑梗死疾病进展可能性的炎性因子，与GONG 等研究结论相符［22］。随着对END 研究的深入，研究发现［23-24］发现，高水平的脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）和入院时患者的中性粒/淋巴细胞增高是LI患者发生END的独立危险因素，且对其发生有一定的预测意义，可能与高浓度的Lp-PLA2 易使穿支动脉开口处形成斑块有关；另外高水平的Lp-PLA2可能加重血脑屏障的破坏和内皮的损伤，梗死周围出现水肿。这与GONG 等［25］研究结果相一致。另外，发热更易导致卒中的进展，体温升高时，导致乳酸堆积，缺血组织氨基酸释放增加，降低神经细胞的存活率，进而加剧神经细胞坏死，发热大多数情况下是由于感染造成，而感染则和各个炎症指标发生的级联反应存在关系。

2.2.2 血糖：血糖升高的患者更易发生END，可能因为高水平的血糖会使血脑屏障遭到破坏，因此造成循环血液中有害物质更容易损害脑组织，引起严重功能紊乱，损伤脑神经，导致脑水肿加重，血糖的升高也会使金属基质蛋白酶-9（MMP-9）增多［26］，MMP-9 可间接致使细胞死亡［27］，使神经缺损症状进展；高血糖也会导致乳酸分泌增多，使酸性物质堆积，导致血管弹性下降、血管麻痹，血液循环不畅加重，最终造成END。另外，脑梗死合并糖尿病病史的患者在应激下血糖增高，血液黏稠度增加，在长期的高血糖作用下，动脉弹性遭到破坏，导致动脉粥样硬化，调节功能受损，缺血半暗带坏死面积扩大，造成脑梗死症状加重，更易出现END。在HUI 的一项研究中发现［28］，END 组的LI 患者中，患者的空腹血糖、糖尿病既往史、HbA1c水平明显较无END组高，提示血糖可能影响LI 患者END 的发生，与既往研究一致。最近研究也指出［29-30］，HbA1c 水平是导致PAD型脑梗死患者早期出现PMD 症状的危险因素，可以同时用来定量预测患者病情是否进展。

2.2.3 血脂：患者体内的血脂成分骤然升高时，血液黏稠度急剧增加、使组织内血小板聚集，促使血栓形成；另外，血脂中的低密度脂蛋白胆固醇升高直接会使动脉粥样硬化病变加重，血管就容易因此出现硬化狭窄或血栓性闭塞，促使神经损伤。KWON 等［31］前瞻性连续纳入131例发病48 h内的腔隙性卒中患者，有17 例（13%）发生END，单变量分析显示，糖尿病、较高的收缩压以及甘油三酯、总胆固醇、LDL-C和高半胱氨酸较高与END相关。SUN等［32］进行的一项回顾性研究分析发现血脂与PAD的发生和发展密切相关，并且是PAD 型脑梗死病情恶化的独立危险因素，特别当数值高于4.14 mmol/L 时，会进一步加重血管损伤，血栓拓展加快，使梗死体积扩大，引起神经功能进一步恶化。

2.2.4 甘油三酯-葡萄糖指数：甘油三酯和空腹血糖水平是缺血性卒中发生END 的预测因子，而两者的比值即甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数，作为急性期反应TG和FBS的综合指标，也可能与卒中的早期预后相关。研究表明，TyG指数与急性脑梗死患者的急性和慢性预后都相关，最近一项关于TyG 指数与单个皮质下梗死发生END 的相关性研究指出，发生在近端的单个皮质下梗死患者中，TyG 指数与END 之间有显著相关性，同时发现TyG 指数对未经治疗的糖尿病患者发生END 的影响更大，可能与高血糖或高甘油三酯血症容易通过受损的血脑屏障对神经系统产生毒性作用有关。这些发现表明，密切地监测和管理甘油三酯指标和控制血糖非常必要［33-34］。

2.2.5 同型半胱氨酸：同型半胱氨酸与血管粥样硬化有关，而且使血小板聚集，导致脑再灌注损伤，最终使梗死体积扩大，所以可能参与脑梗死病情的进展。MEN等［35］研究发现Hcy水平升高与BAD进展呈显著相关，且Hcy 水平增高可独立预测BAD 患者的疾病进展及预后。有研究发现［29］，Hcy增高的患者更易出现PMD。既往研究也有表明，当血清中HCY高于20 μmol/L时，患者症状更易进展。

2.2.6 血清pentraxin3：血清pentraxin3（PTX3）在近年被发现是一种急性期的反应蛋白，脑组织缺血时，参与动脉硬化的血管内皮细胞在IL-1、TNF-a的不断刺激下，生成PTX3，因此推测PTX3可能加重血管粥样硬化，促进炎症反应，导致血管内已形成斑块的稳定性降低，使其更容易脱落而形成血栓［36］。NINOMIYA等［37］研究提示，PTX3可能是BAD患者血管粥样硬化炎症更敏感的标志物，PTX3升高可能预测病程早期的BAD。国外最近一项研究结果表明［38］，入院时患者血清PTX3水平与急性脑梗死严重程度、预后呈正相关，是影响病情严重程度以及预后的独立危险因素和预测指标。

2.2.7 凝血因子：凝血因子包括纤维蛋白原，数值高于正常水平时，可引起炎症细胞的凝聚，使血液流动性降低；另外，纤维蛋白单体也参与附壁血栓的形成，促进了血管粥样硬化的发展和疾病的恶化。D-二聚体是一种纤溶标记物，当其升高时，可导致血管黏膜受损，凝血系统被激活，血小板聚集，形成高凝状态。研究指出［28］，数值升高的穿支动脉疾病型脑梗死患者症状发展呈进展性运动功能障碍的可能性更大，因此，当在早期检测到PAD 型脑梗死病人D-二聚体较正常值偏高时，应注意疾病进展的可能。

2.2.8 血清Caveolin-1、Caspase-3 水平：当脑缺血发生时，使血清微囊蛋白-1（Caveolin-1）过度表达，同时由于脑缺血引起血脑屏障受损，此时由于Caveolin-1是由血脑积液屏障（BBB）血管内皮细胞生成，则会发生渗漏进入血清中，其数值越高则说明中枢神经受损越重，END 的发生率增加［39］。Caspase-3 是诱导神经细胞凋亡形成的一类关键酶，通过调控某些特殊复杂生物化学机制活动而影响神经功能修复，最终导致END 发生。国外研究发现［40］，患者出现END与Caspase-3数值增高相关，Caspase-3可能预测END的发生，意义较大。

2.2.9 MHR：在血管内膜损伤的起始和进展中，单核细胞参与其中。当罪犯斑块形成时，周围巨噬细胞和单核细胞数量的增加也会导致外周血中单核细胞计数的增加，这种炎症反应发生在所有亚型的卒中过程中，其至少在一定程度上可以解释更严重的神经症状和更糟糕的结果［41-42］。相反，高密度脂蛋白在END的发生发展中起保护作用。单核细胞与高密度脂蛋白的比例（MHR）被用于预测各种心脑血管疾病，作为炎症和氧化应激的一种测量指标，同时，MHR在一系列研究中也被用作预后指标。最近研究发现［43］，MHR 水平升高可能作为孤立性脑桥梗死患者END的生物标志物，且MHR的增高与孤立性脑桥梗死患者END的发生独立相关，且END的风险倾向于随着MHR水平的增加而增加。

2.2.10 神经丝轻链蛋白：脑梗死发生后细胞结构完整性破坏，钠/钾ATP酶失活，钙泵失活，最终细胞内钙超载，引起神经丝轻链蛋白（NfL）被压实和释放［13］。NfL作为神经元和轴突损伤的潜在标志物，会导致神经功能的恶化［44-45］，最新研究表明［46-47］，神经丝轻链蛋白水平与脑梗死END 的发生独立相关，且NfL 对缺血性卒中早期神经功能恶化可能有较好的预测价值，能够判断神经功能恶化程度。但NfL影响CI后END发病的具体过程无统一定论。NfL初步在脑梗死中的作用得到验证，关于在穿支动脉疾病型脑梗死患者发生END中的机制有待进一步研究。除此之外，β血小板球蛋白和血小板因子4的水平与穿支动脉粥样硬化病发生END密切相关［48］。也有研究发现胱抑素C、白蛋白尿、高尿酸血症、尿微量白蛋白、脂联素等可作为脑梗死发生END 的预测因子。总之，一些影响因素对于脑梗死发生END 的预测价值已得到证实，未来需进一步研究其在PAD 患者发生END中的价值，并阐明其确切机制。

2.3 影像学特征（1）梗死部位：急性脑卒中患者症状、体征以及病情是否进展都与梗死部位、形态、面积等有显著相关性。有研究［49］表明PMD的发生与梗死位置有关，可能与皮质脊髓束解剖位置所涉及的累及程度有关。也有研究结果证实，病灶累及内囊后肢的LI患者与END的发生密切相关，是END的独立危险因素［50］。在后循环中脑桥下部或靠近腹侧则会累及更多锥体束和其他结构，更易出现神经功能恶化，导致卒中进展。因为发生在脑桥的梗死大多数因为基底动脉处的穿支动脉病变导致，而且该部位穿支动脉比较少，又与基底动脉的夹角多呈＜45°，易受到血流动力学的因素影响，病情易进展。（2）梗死面积：梗死面积大的患者病情更易发生END，可能因为梗死面积越大穿支动脉末端出现二次闭塞，且穿支动脉末端相比于其他部位侧支循环本就较少。另外，缺血程度重、面积大容易累及皮质脊髓束及附近组织，进而导致运动功能缺损或加重运动功能缺损。（3）其他：另外，随着影像学的进步，更多新技术被用于穿支动脉疾病的研究，从不同角度预测END 的发生发展成为可能。HR 3D-FSE T1WI（CUBE T1）可以直接实时地观察测量出病变的穿支动脉血管壁中的各种细微的病理形态学参数变化，HR 3D-TOF-MRA 则可以直接精确的记录到病变穿支动脉具体的分布以及数量，二者可以提前对穿支动脉病变及其梗死类型做出判断［51-52］。同时HRMR VWI 技术可通过反映载体动脉斑块的特点，进一步揭示穿支动脉的病理变化［53-54］。SHIN等［55］发现，三维-动脉自旋标记脑灌注成像技术可以应用于穿支动脉粥样硬化病的患者诊断中，并且可以预测神经功能损伤程度。也有研究发现，应用磁共振灌注成像技术，可预测TIA发作和脑梗死的发生，预估疾病进展的危险［56-57］。既往研究发现通过磁共振灌注技术可以识别由大血管闭塞引起的轻微卒中后的END高危患者［58-59］。但目前关于磁共振灌注技术在PAD 型脑梗死中的应用的研究较少，特别是关于预测早期功能恶化的研究更少，未来的研究方向可能针对这一类人群展开多中心大样本的临床研究，通过了解穿支动脉梗死区域的灌注、病理变化、斑块特点等，早期发现疾病进展的可能，在疾病前期做出判断，提高疾病诊断的准确性，为患者制定最佳的治疗方案，有望突破关于PAD型脑梗死的发病机制、诊疗等研究的瓶颈。

3 展望

穿支动脉疾病型脑梗死患者病情易出现波动或者出现神经功能恶化，各种因素和机制共同参与疾病早期神经功能恶化的发生和发展，且多发生在疾病急性期，瘫痪概率高，患者满意率低，通过对其机制、危险因素等进一步做出系统且详细的阐述，临床医生可以预测更可靠的危险指标，早期进行临床干预，降低END 的发生率或减轻END 的进展程度；另外，目前对于该方面的研究尚无统一的诊治共识，随着影像学的发展，有待做出更深入的研究，推动医学进步。