难治性皮肌炎的治疗研究进展

高巧丽，吴瑾，骆志成

皮肌炎（DM）具有特征性的皮肤表现和不同程度的全身受累。病人或伴有肌肉损害，或伴有诸如肺部疾病及相关恶性肿瘤等皮外表现［1］。无皮肤损害者称多发性肌炎（PM）。糖皮质激素是治疗DM的基石，辅以免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司、霉酚酸酯等），静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗或其他生物疗法等有助于提高疗效，并减少糖皮质激素的用量。有文献［2-3］报道10%～30%的病人发展成难治性或慢性持续性疾病。Paudyal等［4］将难治性DM定义为两种不同的免疫抑制剂联合皮质类固醇（联合/不联合静脉注射免疫球蛋白）初步治疗后症状没有改善者。本研究将探讨当这些传统药物无效时，可供选择的其他治疗方法，以期为难治性DM的临床治疗提供更多思路和参考。

1 生物制剂

生物制剂近年来作为一种新兴的治疗方式，在治疗难治性DM 方面显示出良好的疗效。2017年在北美风湿病研究联盟会议中，Spencer 等［5］报告了通过汇总近年应用生物制剂治疗难治性青少年皮肌炎（JDM）的情况，发现利妥昔单抗、阿巴西普、托珠单抗和抗肿瘤坏死因子-α4 种生物制剂治疗难治性JDM可获得较好的疗效；另外，阿达木单抗和英夫利昔单抗也在一系列病例中被报道，治疗难治性JDM有效［6］。Fasano等［7］分析了经利妥昔单抗治疗的458例难治性肌炎病人的临床资料，发现高达78.3%的病人治疗有效，尤其对大多数肌炎特异性自身抗体阳性的病人治疗反应良好，并且能达到长期缓解（≥12个月）。另外一项大样本的随机对照试验发现，120例难治性DM/JDM病人经利妥昔单抗治疗后，皮肤炎症活动性总体上有显著改善，早期接受利妥昔单抗治疗的病人与晚期接受治疗的病人相比，越早应用能越快改善皮肤炎症活动的趋势，这表明利妥昔单抗对皮肤炎症的改善可能具有特异性的作用［8］，且利妥昔单抗是唯一能改善甲襞毛细血管异常的治疗方法，它可以预防病理性血管损伤［3，9］。

另一项关于阿巴西普的随机治疗试验发现其对成年DM 或PM 病人疾病活动性和肌肉活检特征有显著改善，20例难治性DM和PM病人经阿巴西普治疗后，有42%的病人疾病活动度降低，肌肉性能显著改善，与治疗前6个月相比，治疗后肌肉活检组织中Foxp3+调节性T 细胞（Tregs）的表达增加（Foxp3+Tregs 与肌肉修复和再生有关）［10］，而使用糖皮质激素治疗的肌炎病人肌肉组织中的Foxp3+细胞数量减少［11］，这表明阿巴西普在受损肌肉组织中具有积极的治疗作用。Zhang 等［12］研究表明托珠单抗可能是对强化免疫抑制方案无效的RP-ILD 病人的一种抢救疗法。在一项前瞻性单臂干预性研究中，3 例难治性DM 相关皮肤表现的病人经为期12周的口服阿普斯特治疗后，观察到3 例的皮损面积和病情活动评分均较基线降低了39.4%，其中2 例病人的瘙痒视觉模拟量表和皮肤病生活质量指数均有所改善［13］。Faguer 等［2］报告了1 例伴有血栓性微血管病的难治性DM 病人，经糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换治疗无好转，病人出现了广泛的严重肢端紫绀、无尿和癫痫持续状态，使用补体C5阻断剂即依库珠单抗进行挽救治疗后肌肉水肿和肌痛均得到有效控制，随后还完全逆转了肢端紫绀，血清肌酸激酶和肌红蛋白水平迅速下降。这与类固醇和血浆置换后缺乏快速反应形成鲜明对比，表明依库珠单抗是一种有效的治疗重度难治性DM 的补充疗法，证明C5 阻断剂在难治性DM 中可开展更深入的研究。此外，大量证据表明肌炎中存在强烈的干扰素（IFN）信号，西法木单抗（一种全人源免疫球蛋白G1κ抗IFN-α单克隆抗体）可以结合并中和大多数IFN-α亚型，是一种重要的候选治疗药物［14］。

2 缓释促肾上腺皮质激素注射剂

糖皮质激素和免疫抑制剂都不是食品和药物管理局（FDA）批准用于肌炎的药物，但缓释促肾上腺皮质激素注射剂（RCI）自1952年以来一直是FDA批准的治疗肌炎的药物，并在2010 年被FDA 保留。RCI 是一种长效全序列促肾上腺皮质激素（ACTH1-39），它与黑素皮质激素（MC）受体结合后发挥多种作用，包括对炎症、色素沉着、类固醇生成和免疫调节的影响，具有类固醇依赖性和类固醇非依赖性抗炎机制，前一种作用是通过激活肾上腺的MC 受体2 导致皮质醇的合成，而ACTH 的类固醇非依赖性作用是通过激活MC 受体1、3、4 和5 介导的，从而产生广泛的免疫调节作用［15-17］。尽管FDA 批准RCI 可用于DM，但关于其临床疗效的数据有限，它并不是一个众所周知的潜在治疗选择。在一项观察性研究中，24 例难治性DM/PM 病人中有14 例（58.3%）对RCI治疗有反应，对治疗的积极反应与基线时的疾病活动和治疗持续时间有关。且在这项研究中观察到，最初对每周2 次80 U 的RCI 有反应的病人，可以在低剂量（每周一次40 U）的情况下持续改善。可以使用更高剂量的RCI来诱导疾病缓解，减少用药量和频率，以长期维持疾病的低活动性，这与糖皮质激素的临床使用策略类似［18］。一项对5 例难治性肌炎病人（3 例DM，2 例PM）的回顾性研究表明，接受RCI（80 U，每周1次或2次）治疗12周后，所有病人肌力均得到改善，肌痛减轻，皮损消退，病人对治疗的耐受性良好，未发生明显的副作用［19］。由于该项研究的回顾性设计，缺乏长期随访和对有效结局指标的评估，具有局限性。Aggarwal等［15］进行了一项针对难治性肌炎病人的RCI前瞻性试点临床试验，该试验使用国际肌炎评估和临床研究小组提出的6个有效的核心指标和结果指标，评估RCI在成人难治性DM和PM病人中的有效性、安全性、耐受性以及类固醇保留作用。共有10例病人完成该项研究，每例病人每周接受2次RCI 80 U（1 mL）的治疗，为期24 周，未进行剂量调整。结果表明使用RCI 治疗对70%的病人有效，安全且可耐受，并可使糖皮质激素和传统免疫抑制剂难以治疗的肌炎病人减少激素剂量，RCI的加入使强的松的剂量从基线时的平均18.5 mg减少到24周的2.3 mg，有一半的病人完全停止使用强的松。这表明RCI可能提供与糖皮质激素不同的新型抗炎或免疫调节作用，包括非类固醇依赖性免疫机制［15，20］。然而，考虑到RCI 的成本，它不太可能被用作肌炎的一线治疗。也许未来的成本效益分析将有助于确定RCI在肌炎治疗中的适当位置［15］。

3 干细胞移植治疗

干细胞移植可以促进组织修复，作为自身免疫性疾病的治疗方法始于1996年，截至2016年已有2 000多例自身免疫性疾病病人接受治疗［21］。自2000 年首次报道干细胞移植治疗DM/PM 后，有多项研究证明该方法取得了良好的临床效果。在一项单臂试验中，10 例病人（DM 4 例，PM 6 例）经大剂量糖皮质激素及免疫抑制剂足疗程治疗无效，所有病人接受异体骨髓或脐带间充质干细胞移植治疗后，血清肌酸激酶较移植前明显下降，通过视觉模拟量表进行的病人整体评估以及通过手工肌肉试验进行的肌力评估均有明显改善。6 例伴有间质性肺炎的病人肺功能有所恢复，复查肺部CT提示炎症有不同程度的吸收，1 例病人的慢性长期不愈合的溃疡也有所好转。这项研究表明，对传统治疗无效的难治性DM 病人，间充质干细胞移植治疗是一种安全且有效的辅助治疗，但也需要包括接受标准治疗作为对照的大规模临床研究，以评估干细胞移植治疗在难治性DM 病人中的长期疗效［22］。Bellutti 等［23］报告了3例难治性JDM 病人接受自体干细胞移植治疗后肌炎得到有效控制，其中2例病人的自身抗体水平降低，进行了至少3年的随访，显示持续缓解，表明自体干细胞移植可以诱导难治性JDM肌炎病人延长无药疾病缓解期。Zhu等［24］对接受自体外周血CD34+细胞移植的3例难治性JDM病人的研究表明3例病人经治疗后均完全缓解，3～12个月后可以停用泼尼松。在144、113和23个月的随访中，均无复发。干细胞移植治疗后12个月，他们所有的监测指标都恢复正常，并停止了所有药物治疗。该项研究支持自体造血干细胞移植可以有效和安全地治疗难治性JDM，并能保持长期无药生存。但还需要更多的临床数据来进一步证实。

4 JAK抑制剂

酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子（STAT）信号通路的特点是涉及多种免疫调节系统。异常的JAK/STAT转导使促炎细胞因子信号被激活，扰乱免疫平衡，从而导致自身免疫性疾病的发展［25］。DM的发病机制之一是通过JAK/STAT途径所介导，Ⅰ型IFNs（IFNα/β）为主要信号分子，可与DM骨骼肌组织中浆细胞样树突细胞上的IFN 受体结合，使JAK/STAT通路被激活，引起各种信号分子的转录与翻译，如CXCL9与CXCL10，它们作为趋化因子激活CD8+T细胞，导致角质形成细胞的自身免疫攻击，同时产生其他炎性细胞因子，造成炎症和各种炎性细胞向受损皮肤募集［26］。JAK抑制剂通过抑制JAK的磷酸化和活化发挥作用，由于JAK不能磷酸化IFN受体，因此受体无法对接STAT，进而抑制基因转录与细胞因子的产生，从而发挥免疫调节和抗炎作用［26-27］。

目前，JAK 抑制剂在其他皮肤病中有许多成功的试验［28-29］。Wendel等［30］报告了2例DM 病人，病人A 肌肉和皮下钙化进展迅速，双手大量的钙化且部分挤压到皮肤导致频繁的感染性并发症（如蜂窝织炎、脓肿），双手几乎完全丧失功能，病人B除皮下钙化外，还伴随着危及生命的DM 相关ILD。2 例病人接受JAK 抑制剂托法替尼治疗后，产生快速且持续的疗效，钙化灶附近的炎症逐渐减少，病人B的呼吸困难减轻，肺功能测试显示峰值流量、吸气肌力和扩散能力增加。钙化灶持续减少的同时，病人肺功能状态有明显改善。在28周的观察期内，两名病人均未形成新的钙化灶，且现有的钙化灶是退变或稳定的。这表明托法替尼对DM 的钙质沉着可能是一种有效且安全的治疗方法，并可能对其他合并钙质沉着的结缔组织疾病有效。Yu 等［31］使用托法替尼治疗3例难治性JDM 病人，剂量为5 mg，2次/日。在第0、3 和6 个月进行了由儿科风湿病国际试验组织定义的核心组测量以及其他系统评估。所有病例对托法替尼的耐受性和反应良好，儿童肌炎评估量表、手动肌肉测试、疾病活动评分和炎症指数均有显著改善，皮损消退，日常生活质量提高，强的松成功减量。Paik 等［32］研究表明10 例受试者的总体临床表型为皮肤为主的难治性DM，使用≥2 种类固醇保留剂治疗失败，受试期间不允许同时接受保留类固醇的免疫抑制剂治疗，从而证明托法替尼单药治疗的有效性。受试者接受每天11 mg 的托法替尼治疗，所有10例受试者在12周时均达到国际肌炎评估和临床研究组定义的疾病活动度的改善，皮肤皮肌炎疾病面积和严重程度指数评分平均改善达72.3%，血液、皮肤和肌肉中的趋化因子包括CXCL9 和CX‑CL10水平均明显下降。其中3例显示STAT1信号显著降低，突出表明托法替尼通过JAK/STAT途径介导的疗效。表明托法替尼的耐受性良好，没有受试者自行停止治疗。有研究表明包括9例难治性JDM 病人和1 例新发JDM 病人，使用鲁索替尼（n=7）或巴瑞替尼（n=3）治疗，在26周的随访中，5例病人被控制为稳定期。在这些病人中，类固醇的平均日剂量从1.1 mg/kg 降至0.1 mg/kg。所有病人在治疗开始26 周后血清IFN-α 水平恢复正常。对1 例病人进行肌肉活检，显示肌肉内膜微血管床已完全恢复，表明JAK抑制剂可使严重的肌肉血管病变显著逆转［14］。此外，有研究表明，JAK 抑制剂可能是RP-ILD 的一种有效的附加疗法［33］。JAK抑制剂是更适用于哪些病人、给药剂量及安全性监测还需要进一步研究。

5 结语

总的来说，DM 是一组异质性疾病，需要细致入微地长期管理，临床医生应根据病人的不同临床表型制定个体化治疗方案，并对病人全身症状的发展进行持续评估。应提早进行附加治疗或升级治疗，生物制剂、RCI、干细胞移植治疗及JAK 抑制剂可作为多种选择。未来需要进行大规模随机对照临床试验，有助于为难治性DM 病人提供最佳治疗建议，从而确定不同疗法的最终价值，为难治性DM的临床治疗提供新思路。与此同时，还需进一步研究DM可能的发病机制，探索治疗难治性DM的新途径。