1例卵巢癌伴复发性抑郁障碍患者的用药思考

师亚玲,李 茁,叶轶青

0 引言

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,目前卵巢癌的首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗[1-3]。据报道,在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解和部分缓解后,应用多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)抑制剂维持治疗可显著延长卵巢癌患者的无进展生存期[3]。目前,奥拉帕利、尼拉帕利作为PARP抑制剂已广泛应用于临床[4]。恶性肿瘤患者由于术后需长期放化疗,导致负面情绪产生,增加了并发抑郁障碍的可能性。治疗抑郁障碍的药物有氟西汀、舍曲林、帕罗西汀等,临床治疗通常需要多药联合长期服用[5]。对于卵巢癌并发有抑郁障碍的患者,可能需长期使用PARP抑制剂和抗抑郁类药物。目前,已有研究证实,部分药物联合使用可以通过竞争CYP3A4等代谢酶,导致药物在体内的血药浓度发生变化,产生疗效增强或者疗效减弱甚至治疗失败[6]。针对卵巢癌并发抑郁障碍的患者,PARP抑制剂与抗抑郁类药物的联合使用是否产生药效学之间相互影响,以及对两种疾病的发展转归是否有影响目前尚不明确。本文通过对1例卵巢癌伴复发性抑郁障碍患者的病例进行分析,探讨PARP抑制剂与抗抑郁药之间的相互作用以及对患者疾病转归的影响。

1 病例资料

患者,女,52岁,身高158 cm,体重58 kg,2021年12月1日因“卵巢癌根治术后4月余,要求第6次化疗”收治于浙江大学医学院附属妇产科医院,诊断为卵巢恶性肿瘤IIIC期(高级别浆液性癌)术后、复发性抑郁障碍、睡眠障碍。患者2021年7月行卵巢肿瘤细胞减灭术,为R1理想减灭,术后行5次紫杉醇联合卡铂3周疗法的化疗方案。患者既往有睡眠障碍、复发性抑郁障碍病史15年,现口服坦度螺酮片10 mg/d、帕罗西汀片20 mg/d、氯硝西泮片2 mg/d、米氮平片30 mg/d,现病情稳定。

本次住院第1天,患者一般情况良好,辅助检查血常规白细胞计数2.3×109/L,血红蛋白104g/L,血小板计数79×109/L,中性粒细胞绝对值2.0×109/L。肿瘤标志物和CT复查结果正常,基因检查结果提示乳腺癌易感基因(Breast cancer susceptibility gene,BRCA)已知致病突变。根据血常规结果提示患者骨髓抑制II级。12月2-8日,患者住院期间反复出现骨髓抑制,予以对症支持治疗后好转。12月9日,患者白细胞计数3.6×109/L,血红蛋白110 g/L,血小板计数117×109/L,中性粒细胞绝对值2.3×109/L,考虑患者卡铂化疗后骨髓抑制明显,建议本次化疗更换为顺铂,遂行紫杉醇283 mg+顺铂121 mg化疗,同时予以护胃、止吐、护肝、补钾补液等治疗。12月11日,患者化疗后生命体征平稳,各项检查正常,予出院。此患者为卵巢恶性肿瘤IIIC期(高级别浆液性癌),在6次含铂化疗后达到完全缓解,考虑其基因检测结果为BRCA2致病基因突变,根据指南,其维持治疗方案可以选择PARP抑制剂奥拉帕利或尼拉帕利。综合多种因素,患者选择尼拉帕利维持治疗。患者出院后口服尼拉帕利200 mg/d维持治疗至今,门诊随访期间肿瘤未发生进展,同时患者主诉精神状态较前好转,因缺乏精神科医生的系统评估,所以用药并未进行调整。

2 讨论

2.1 抗抑郁药与PARP抑制剂之间的相互影响 患者长期使用抗抑郁类药物,而尼拉帕利与此类药物之间是否存在相互影响、联合用药是否影响药效或加重不良反应目前尚不明确。临床常用的抗抑郁药从作用机制可分为选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺能和特异性5-HT能抗抑郁药等[5-7]。帕罗西汀的代谢酶为CYP2D6,坦度螺酮片、氯硝西泮的代谢酶为CYP3A4,米氮平主要由CYP2D6、CYP3A4及少量CYP1A2代谢[8]。帕罗西汀可以抑制CYP2D6酶,其与米氮平联用时,可以使米氮平的血药浓度明显升高[9]。PARP抑制剂中的奥拉帕利通过CYP3A4代谢,尼拉帕利通过羧酸酯酶代谢[4]。CYP3A4是人体中最重要的P450酶,主要存在于肝细胞的内质网上,许多药物经由CYP3A4酶催化代谢。当合用药物存在竞争CYP3A4酶时,药物的血药浓度发生变化,导致疗效降低或不良反应增加。在一项针对奥拉帕利体外药代动力学模型实验中,建议在同时给予强/中度的CYP3A抑制剂时,奥拉帕利应给予减量[10]。因此,患者所用的米氮平、坦度螺酮片、氯硝西泮与奥拉帕利可能竞争CYP3A4酶,影响奥拉帕利在体内的代谢。而尼拉帕利通过羧酸酯酶代谢,与患者所用的米氮平、坦度螺酮片、氯硝西泮之间无相互影响。

据报道,使用帕罗西汀、米氮平、坦度螺酮片、氯硝西泮等药物可能会引起血液及淋巴系统、免疫系统、内分泌系统和消化系统等不良反应,包括食欲不振、恶心、呕吐、低色素性贫血等[11]。奥拉帕利和尼拉帕利提示可能会引起血液及淋巴系统疾病、胃肠系统疾病、全身性疾病及给药部位的各种反应等[12]。有报道,在对奥拉帕利安全信号挖掘中,其不良事件主要包括贫血、恶心、血小板计数降低、食欲减退、中性粒细胞计数降低等[13]。因此,抗抑郁药与奥拉帕利同时使用,可能会造成不良反应的叠加。

2.2 PARP抑制剂的抗抑郁活性 目前已知PARP家族包括17个成员,其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复途径在DNA单链断裂修复中发挥重要作用。有文献报道了重度抑郁症患者脑内白质DNA氧化和DNA修复酶的水平,结果表明,碱基切除修复酶 PARP1的基因表达水平在重度抑郁症患者脑内显著升高[14]。Szebeni等[15]的研究也表明,抑郁症患者体内的PARP1和IL-6的表达显著升高。抑郁症患者体内PARP1的表达升高,为PARP抑制剂治疗抑郁症提供了理论可行性。Ordway等[16]建立了大鼠抑郁模型,证实PARP抑制剂氨基苯扎胺和5-氨基异喹啉酮在Porsolt游泳试验中显示出抗抑郁样活性。虽没有文献直接证实PARP抑制剂奥拉帕利、尼拉帕利的抗抑郁活性,但根据目前的报道推测其可能具有潜在的抗抑郁作用。1篇个案分析报道了尼拉帕利抗抑郁作用的可能性,1例患复发性卵巢癌的女性患者因抑郁障碍长期服用艾司西酞普兰、丁螺环酮、劳拉西泮,抑郁情绪控制并不理想。患者在使用紫杉醇联合铂类方案化疗后,开始接受尼拉帕利维持治疗,在维持治疗期间患者精神症状明显改善,2周后由于尼拉帕利骨髓抑制的不良反应停药,停药后患者情绪出现恶化,当再次使用尼拉帕利时,患者情绪好转,抑郁症状明显改善,且经精神科医生评估,病情较前明显好转[17]。一项针对不同PARP抑制剂的药代动力学研究,证实尼拉帕利可以跨越血脑屏障,在大脑中表现出良好的活性,为尼拉帕利治疗抑郁提供可能[18]。在本案例中,患者口服尼拉帕利后,主诉精神状态较前好转,虽未经过精神科医生的系统评估,但从侧面佐证了尼拉帕利具有抗抑郁作用的可能性。因此,现有临床资料证实,尼拉帕利可能具有抗抑郁活性,但其作用机制仍有待于进一步研究。

2.3 抗抑郁药对肿瘤的影响 对恶性肿瘤患者,使用抗抑郁药是否影响疾病的进展尚不明确。有文献评估了各种抗抑郁药与上皮性卵巢癌风险之间的关联,结果表明,使用选择性5-HT再摄取抑制剂与三环类相关抗抑郁药时,上皮性卵巢癌的风险降低24%[19]。Lee等[20]的研究表明,选择性5-HT再摄取抑制剂使用者比非使用者具有较低的肾癌风险,西酞普兰使用者肾癌风险减少了33%,帕罗西汀使用者肾癌风险减少了25%,证实使用抗抑郁药可能会降低卵巢癌、肾癌的发生风险。在体外实验中,氟西汀可以诱导人胃癌细胞的凋亡和自噬,且以浓度依赖的方式抑制癌细胞的生长,推测相对高剂量的氟西汀可用作癌症的辅助治疗[21-22]。有报道,氟西汀可显著抑制肝癌和非小细胞肺癌的体内肿瘤生长,作用机制为降低与细胞增殖、抗凋亡、侵袭相关蛋白的表达,包括细胞周期蛋白D1、生存素、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属肽酶9(MMP-9)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)[23]。在动物实验中,氟西汀增强了阿霉素的细胞毒性(10倍),阿霉素-氟西汀联合治疗可显著减缓肿瘤进展,同时其他研究证实氟西汀可以使环磷酰胺、多柔比星、丝裂霉素C、长春碱和紫杉醇的细胞毒性增加[24-25],说明氟西汀具有潜在的抗肿瘤和化疗增敏的特性。Amit等[26]研究显示,肿瘤细胞(Jurkat)暴露于高浓度舍曲林或帕罗西汀,会导致细胞活力显著降低,当与化疗药物联合使用时,舍曲林显著增强长春新碱和阿霉素的作用。一项荷瘤小鼠模型中证实了米氮平具有抑瘤作用[27]。另一项研究表明,米氮平通过上调Lin-7C通路来抑制鳞状细胞癌的细胞迁移和侵袭[28]。Jang等[29]研究了帕罗西汀在人类结直肠癌细胞HCT116和 HT-29 中的潜在抗癌作用,证实帕罗西汀治疗降低了两种细胞系中的细胞活力。通过文献检索虽未找到抗抑郁药对肿瘤进展影响的直接临床证据,但目前的体外实验和动物实验证实,部分抗抑郁药可以抑制肿瘤细胞的增殖,同时对化疗药物有增敏作用。因此,此患者长期使用抗抑郁类药物可能对肿瘤结局获益。

3 小结

通过对本例卵巢恶性肿瘤伴复发性抑郁障碍患者的用药分析,探讨了PARP抑制剂与抗抑郁药物之间的相互影响,从药物代谢角度分析,米氮平、坦度螺酮片、氯硝西泮与奥拉帕利可能存在相互作用,与尼拉帕利之间无相互影响。从药物安全性分析,抗抑郁药与奥拉帕利、尼拉帕利联用可能存在不良反应事件的叠加。从现有临床资料证实,尼拉帕利可能具有抗抑郁活性,但其缺乏大规模临床随机对照试验证实,作用机制仍有待进一步研究。同时研究了抗抑郁药对肿瘤的影响,根据文献资料推测此患者长期使用抗抑郁药物可能对肿瘤结局获益。因此,在日常工作中我们应该关注合并多种疾病患者的用药问题,提高药物治疗的有效性和安全性。