贝那利珠单抗治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘的临床研究进展

孙 莹,蔡莉莉,李 璇,张 依,马延宁

0 引言

哮喘全称为支气管哮喘,是一种常见的慢性呼吸道疾病,以症状(如喘息、呼吸急促、胸闷和咳嗽等)反复发作、可逆性气流阻塞、气道高反应性和气道炎症为主要特征[1-3]。近年来,哮喘患病率呈上升趋势,我国20岁以上成年人哮喘患病率为4.2%[1,4]。重度哮喘约占哮喘患者的5%～10%[5],哮喘的治疗成本随严重程度成倍增加[6],极大地增加了我国哮喘疾病负担。全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma,GINA)将重度哮喘定义为经高剂量吸入性糖皮质激素(Inhaled corticosteroids,ICS)-长效β2受体激动剂(Long-acting β2-agonists,LABA)治疗后仍无法控制的哮喘,或需要使用ICS-LABA才能控制的哮喘[3]。GINA提出,对于采用第4级治疗方案后仍无法控制,且嗜酸性粒细胞(Eosinophils,EOS)计数增高的重度哮喘患者,建议加用抗IL-4R、抗IL-5/5R单克隆抗体等生物靶向药物治疗[3]。贝那利珠单抗是一种人源化抗白细胞介素-5受体α链(IL-5Rα)单克隆抗体[7],美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2017年11月14日批准其用于12岁以上重度嗜酸粒细胞性哮喘(Severe eosinophilic asthma,SEA)患者的附加维持治疗[8]。2018年1月8日,欧盟批准贝那利珠单抗作为成人SEA患者在使用ICS-LABA后仍控制不佳的附加维持治疗[9]。日本也于2018年1月19日批准贝那利珠单抗仅限用于现有治疗无法控制哮喘症状的成人难治性哮喘患者[10]。随着近年来对贝那利珠单抗的研究不断增加,国外临床应用经验也逐渐丰富,本文将对评价贝那利珠单抗治疗SEA有效性和安全性的临床研究进行综述,以期为未来临床应用以及同类新药的研发提供参考。

1 贝那利珠单抗治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘的作用机制

重度哮喘患者中以嗜酸性粒细胞哮喘为主要表型[11],EOS在2型哮喘中起主要作用,与哮喘严重程度和发作频率相关[12-14]。IL-5由Th2细胞、肥大细胞和固有淋巴样细胞分泌,在EOS分化、成熟、活化、存活和迁移过程中起重要作用[14]。IL-5通过IL-5R对靶细胞产生影响,IL-5受体(IL-5R)由IL-5Rα和βc亚基组成,仅在成熟的EOS/嗜碱性粒细胞及骨髓中的祖细胞上表达,因此,IL-5/5R可作为治疗重度哮喘的生物治疗的理想靶点[7,15]。贝那利珠单抗通过与EOS上的IL-5Rα高亲和力结合,从而阻止其与IL-5的相互作用,并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)触发EOS凋亡,降低EOS水平,缓解哮喘症状[7]。

2 贝那利珠单抗的用法用量

贝那利珠单抗用于12岁以上SEA患者的附加维持治疗,推荐剂量为30 mg,前3次每4周注射1次,之后每8周注射1次。置于室温30 min后,通过预充式注射器(Accessorized pre-filled syringe,APFS)或自动注射器(Auto-injector,AI),在上臂、大腿或腹部进行皮下注射[8-10]。美国和欧盟均已在2019年批准AI(Fasenra Pen)用于患者自我管理。

Ferguson等[16-17]开展了2项Ⅲ期研究,分别评估了患者自行在家使用APFS和AI给药的功能、可靠性和性能,每4周皮下注射30 mg贝那利珠单抗,0～8周为现场管理治疗期,12～16周为家庭管理治疗期。结果显示,97%以上患者或护理人员通过培训,可在第12周和第16周时在家自行注射AI或APFS。Martin等[18]将180名健康成年男性和女性随机分配到AI或APFS和3个注射部位(上臂、腹部或大腿)组合中的一个,按体重(55.0～69.9 kg,70.0～84.9 kg,85.0～100.0 kg)进行分层。结果显示,采用AI或APFS单次皮下注射30 mg贝那利珠单抗后,药代动力学暴露量相当,且不同注射部位和体重之间没有明显差异。

3 贝那利珠单抗的有效性

3.1 新药研究 在Ⅱ期试验中,贝那利珠单抗显示了初步的疗效。Nowak等[19]进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究,纳入110例哮喘急性发作患者,接受静脉注射安慰剂(n=38)或贝那利珠单抗(0.3 mg/kg,n=36或1.0 mg/kg,n=36),结果显示,与安慰剂相比,贝那利珠单抗治疗12周后,哮喘急性发作和住院的发生率分别降低49%和60%。

CALIMA 和SIROCCO[20-21]是2项随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅲ期研究,均评价了每4周(Q4W)和每8周(Q8W,前3次间隔4周)30 mg贝那利珠单抗2种给药方案的有效性和安全性。分别纳入了1 306、1 205例12～75岁确诊重度哮喘1年且入选前1年有2次及以上哮喘急性发作的患者,随机分配到Q4W、Q8W或安慰剂组,疗程56周和48周。CALIMA研究显示,与安慰剂相比,采用Q4W和Q8W方案治疗56周后,可使年哮喘急性发作率降低36%(P=0.001 8)和28%(P=0.018 8)[20]。SIROCCO研究显示,与安慰剂相比,采用Q4W和Q8W方案治疗48周后,可使年哮喘急性发作率降低45%和51%(P<0.000 1)[21]。2项研究均显示支气管扩张剂用药前第1秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in one second,FEV1)有显著改善(P<0.05),但哮喘症状仅在Q8W组中有改善(P<0.05)。研究表明,贝那利珠单抗可在第4周时直接、快速、几乎完全消耗EOS,使用Q8W给药方案可改善健康相关的生活质量,并降低疾病负担。

基于SIROCCO和CALIMA研究的事后汇总分析显示,无论基线血清IgE水平、特应性状态和固定气流阻塞(Fixed airflow obstruction,FAO)如何,贝那利珠单抗均可减少哮喘急性发作,且效果随着基线血EOS计数和既往哮喘发作频率的增加而增加[22-25]。

Nair等[26]开展了一项为期28周的ZONDA研究,评估了贝那利珠单抗对接受口服皮质类固醇(Oral corticosteroids,OCS)6个月以上的成人重度哮喘患者的疗效,将220例受试者随机分配到Q4W组、Q8W组和安慰剂组中。结果显示,与安慰剂相比,2种给药方案均使OCS剂量从基线下降75%(P<0.001),且采用Q4W和Q8W方案治疗后,两组中分别有56%(P<0.001)和52%(P=0.002)的患者实现了OCS的停用,分别使年哮喘发作率降低55%(P=0.003)和70%(P<0.001)。

ZONDA研究采用了较为保守的OCS减量方案,且对于剂量超过12.5 mg/d的患者没有进行OCS减量治疗。基于ZONDA的研究结果,Menzies-Gow等[27]开展了一项多中心、开放标签的PONENTE单臂研究,评估了快速、个体化OCS减量方案的有效性和安全性。纳入598例使用OCS至少3个月的重度哮喘患者(入组时EOS计数≥150个/μl或前1年EOS计数≥300个/μl),予贝那利珠单抗30 mg(皮下注射),前3次每4周1次,之后改为每8周1次。从第4周开始,根据患者起始剂量、哮喘控制和肾上腺功能状态,OCS剂量逐步减少,每1～4周减少1～5 mg。当OCS达到5 mg/d并持续4周后,通过测定清晨血清皮质醇来评估肾上腺功能,在需要时进行促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验,以指导患者是否继续OCS减量,主要终点为OCS减量的患者比例。598例患者中,376例(62.88%,95%CI:58.86～66.76)患者停用OCS,490例(81.94%,95%CI:78.62～84.94)患者停用或因肾上腺功能不全而维持5 mg或以下剂量OCS。亚组分析显示,基线EOS计数、基线OCS剂量或OCS治疗持续时间均不影响OCS减量。75%的患者在OCS减量阶段未发现哮喘加重,年度哮喘急性发作率为63%。尽管因OCS减量引起的肾上腺功能不全患病率很高,但大多数接受贝那利珠单抗治疗的嗜酸性粒细胞性哮喘患者都通过个体化剂量减少方案实现了OCS的停用或最大可能的减量。

Harrison等[28]开展了一项随机、双盲、安慰剂平行对照、3b期ANDHI研究,纳入656例SEA患者,接受贝那利珠单抗(n=427)或安慰剂(n=229)治疗。结果显示,与安慰剂相比,第24周时,贝那利珠单抗显著降低年度哮喘发作率(RR=0.51,95%CI:0.39～0.65,P<0.000 1),并可显著减少圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分(P<0.000 1)。亚组分析显示,228例伴有鼻息肉症状的患者中,使用贝那利珠单抗24周后,鼻腔鼻窦结局测试22条量表(SNOT-22)总分较基线有更大的改善(MD=-8.91,95%CI:-16.42～-1.40,P=0.020 4),提示贝那利珠单抗对伴有鼻息肉的SEA患者具有早期临床获益作用。

一项随机、双盲、安慰剂平行对照的MIRACLE研究(NCT03186209)正在中国、韩国、菲律宾进行,评估皮下注射30 mg贝那利珠单抗对接受中高剂量ICS/LABA药物治疗的重度哮喘患者的有效性和安全性[29]。

3.2 真实世界外推研究 随机对照试验(Randomized controlled trial,RCT)具有严格的纳入和排除标准,虽然内部真实性较高,但外推性较差,因此仍需要更多的临床试验来验证有效性和安全性。在贝那利珠单抗上市后,相继开展许多研究,进一步评价该药在真实世界环境中的实际疗效。

3.2.1 降低哮喘急性发作、糖皮质激素使用 Padilla-Calo 等[30]开展了一项关于真实世界中贝那利珠单抗有效性和安全性的横断面研究,纳入42例连续接受治疗至少6个月的SEA患者,结果显示,治疗3个月(P<0.001)和6个月(P=0.037)时,均较3个月前哮喘控制有所改善;治疗6个月,FEV1平均提高291 ml(P<0.001);FEV1%在3个月时(P<0.001)和6个月时(P=0.002)均有显著改善;可以减少急诊就诊次数、口服和吸入糖皮质激素的使用。Pelaia等[31]分析了贝那利珠单抗对SEA患者哮喘急性发作和肺过度充气的影响,纳入22例患者,结果显示,治疗24周后,外周血EOS被完全耗尽,哮喘发作的次数和残气量减少(P<0.000 1),实现泼尼松停用。结果提示,贝那利珠单抗能改善气流受限、肺过度充气和呼吸道症状,降低哮喘急性发作的发生率和减少OCS的使用。Kavanagh等[32]回顾性研究纳入130例SEA患者,贝那利珠单抗治疗48周后,年哮喘急性发作率下降72.8%(P<0.001),FEV1增加140 ml(P<0.001)。将用药后哮喘急性发作和维持性OCS剂量减少≥50%定义为治疗应答,全部降低至无则定义为超级应答,112例(86.2%)和51例(39%)患者达到了治疗应答和超级应答的标准。

XALOC真实世界证据计划是评估贝那利珠单抗真实世界有效性的系列研究,包括XALOC-1和XALOC-2两部分[33]。XALOC-1是一项多中心、回顾性研究,共纳入797例使用贝那利珠单抗超过12个月的SAE患者,结果显示,年度哮喘急性发作率与基线相比可降低84%。以特应性状态、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉共病、维持性OCS使用、呼出气一氧化氮检测(FeNO)和血EOS计数为亚组,结果显示,年度哮喘急性发作率可降低79%～91%。

BPAP研究是一项在英国进行的XALOC-1部分研究,纳入了208例12个月内有3次或3次以上哮喘加重或接受维持性OCS治疗,包括对其他生物制剂无效的SEA患者,给予贝那利珠单抗治疗[34]。其中90例(43.3%)患者既往使用过生物制剂。结果显示,治疗48周后,年哮喘急性发作率降低了81%;在既往有过哮喘加重的患者中,48%的患者未再次加重;在需要维持性OCS治疗的患者中,67%的患者每日OCS剂量减少50%以上,53%的患者实现了OCS停用。

3.2.2 降低IgE水平 Contoli等[35]评估了使用3个月美泊利珠单抗(n=104)和贝那利珠单抗(n=82)治疗重度哮喘患者后(4±2)个月总IgE水平的变化。结果显示,与美泊利珠单抗相比,使用贝那利珠单抗治疗的患者血EOS和嗜碱性粒细胞水平显著降低,血液总IgE水平降低了35%(P<0.001)。在接受贝那利珠单抗治疗的患者中,血清总IgE水平的降低与血嗜碱性粒细胞的减少相关,与哮喘控制的改善之间存在弱相关性。

3.2.3 减轻鼻息肉症状 一项使用贝那利珠单抗、美泊利珠单抗或奥马珠单抗治疗伴有鼻息肉症状的重度哮喘患者的多中心研究显示,治疗6个月后,3种药物均可改善患者哮喘和鼻部症状[36]。其中,16例患者采用贝那利珠单抗治疗,其加重率、每周哮喘发作次数和肺功能方面均得到更好的改善(P<0.05),且鼻息肉内镜评分和血EOS计数明显降低(P<0.001)。Cavaliere等[37]观察了11例共患慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉和SEA的患者和10例健康受试者,鼻黏膜刮片检查发现INF-γ和VEGF的表达存在差异,且经贝那利珠单抗治疗1年后,可恢复到正常水平。XALOC-2是一项国际多中心、前瞻性真实世界研究[33],其中来自德国ImPROve研究的一项期中分析显示,35%的SEA患者在使用贝那利珠单抗治疗6个月后达到临床缓解,在合并慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者中,44%患者达到临床缓解。

3.3 随机对照试验的Meta分析 一项纳入5项RCT的Meta分析结果显示,与安慰剂相比,加用贝那利珠单抗可显著降低哮喘急性发作率(RR=0.67,95%CI:0.61～0.74)、哮喘控制问卷评分(MD=-0.29,95%CI:-0.37～-0.21),提高FEV1 (MD=0.13,95%CI:0.09～0.17)、哮喘生活质量问卷评分(MD=0.23,95%CI:0.13～0.33)[38]。

4 贝那利珠单抗的安全性

Busse等[39]开展了一项剂量爬坡Ⅰ期试验,纳入44例轻度特应性哮喘患者,单次静脉注射药物剂量(0.000 3～3 mg/kg)12周后,评估其安全性、药代动力学和药效学。结果显示,贝那利珠单抗具有可接受的安全性,给药后24 h内外周血EOS计数显著降低,单次静脉注射剂量0.3 mg/kg以上,外周血EOS计数减少持续至少12周。Laviolette等[40]开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,纳入26例哮喘患者,随机接受单次静脉注射(1 mg/kg)或8周内多次皮下注射(100 mg或200 mg)贝那利珠单抗或安慰剂治疗,进一步评估该药的安全性和有效性。结果显示,贝那利珠组不良事件发生率与安慰剂组无显著差异,最常见的不良事件为鼻咽炎、头痛、恶心等。

随后开展的Ⅱ、Ⅲ期研究和真实世界研究均提示贝那利珠单抗具有可接受的安全性。BORA和MELTEMI[41-42]试验纳入了先前的SIROCCO、CALIMA和ZONDAⅢ期试验中注册的SEA患者,接受安慰剂的患者被重新分配为每4周或每8周皮下注射30 mg贝那利珠单抗,进行长达2年和5年的安全性评估。BORA试验结果显示,最常见的不良事件为病毒性上呼吸道感染(14%～16%)和哮喘急性发作(7%～10%),最常见的严重不良事件为哮喘急性发作(3%～4%)、肺炎(<1%)和细菌感染引起的肺炎(0～1%)[41]。该试验表明,使用贝那利珠单抗从1年延长到2年不会增加不良事件和严重不良事件的发生率。MELTEMI试验共纳入446例患者,157例患者(35.2%)疗程超过4年,不良事件和严重不良事件发生率分别为28.5%～32.4%和6.3%～8.4%,随时间推移保持稳定[42]。在研究期间,每8周接受贝那利珠单抗治疗的血EOS升高的患者中,每年至少有75%的患者哮喘未再加重。

一篇关于贝那利珠单抗治疗中重度嗜酸粒细胞性哮喘的不良事件Meta分析结果显示,与安慰剂相比,接受贝那利珠单抗治疗的患者总不良事件(RR=0.94,95%CI:0.90～0.98)和严重不良事件(RR=0.82,95%CI:0.68～0.98)发生率较低,哮喘加重(RR=0.72,95%CI:0.61～0.85)、支气管炎(RR=0.76,95%CI:0.59～0.96)和鼻窦炎(RR=0.65,95%CI:0.49～0.86)的风险较低,但引起头痛(RR=1.42,95%CI:1.07～1.87)和发热(RR=2.26,95%CI:1.32～3.87)的风险较高。其他不良事件如死亡、超敏反应、注射部位反应、鼻咽炎、上呼吸道感染、流感、咳嗽、恶心、背痛和关节痛,未观察到发生率增加[43]。

5 贝那利珠单抗的经济性

Chung等[44]使用2016年11月至2019年11月期间来自美国大型保险索赔数据库的数据,描述性分析真实世界下贝那利珠单抗的有效性和经济性。纳入204例12岁以上至少有2次哮喘加重的患者,结果显示,贝那利珠单抗可显著降低哮喘急性发作率,且41%的患者治疗后未再出现哮喘加重。因哮喘急性发作住院、在急诊科和门诊就诊的医疗资源利用率分别降低了42%、46%和57%(P<0.001),费用减少6 439美元(P<0.001)。

6 结语

对于重度哮喘患者的治疗,通常需要使用大剂量ICS,若联合其他药物治疗后仍未控制或反复急性发作者,还需口服OCS作为维持治疗。但长期使用OCS具有严重不良反应风险,如骨质疏松、骨折、肺炎、心脑血管疾病、白内障等[45-46]。多项Ⅲ期研究显示,贝那利珠单抗具有快速、几乎完全清除EOS的作用,将其作为SEA患者的附加维持疗法,可显著降低哮喘急性发作率,改善肺功能和生活质量,减少OCS用量和减轻医疗资源的疾病负担,在合并慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的患者群体中显示出更多的潜在获益,且具有一定的安全性。在真实世界环境下,贝那利珠单抗对于成人严重哮喘患者的年哮喘急性发作率和FEV1的作用与RCT的研究结果相当[47],但仍需要更多大样本、多中心、前瞻性的真实世界研究进一步证实该结果。生物靶向药物成为近年来治疗重症哮喘的新型治疗药物[48-49],但仍需要开展评估不同生物靶向药物之间有效性和安全性的RCT研究,为临床决策实施个性化治疗提供依据。此外,由于在儿科人群中使用的数据有限,开展更大规模的RCT评估未控制的重度哮喘儿童和青少年使用贝那利珠单抗的安全性和有效性,是未来研究的关键领域。